Type III Overfølsomhed og dens mekanisme

Type III Overfølsomhed og dens mekanisme!

Antigen-Antistofkomplekser (Immunkomplekser):

Antigen-antistofkomplekser eller immunkomplekser dannes, når antistoffer binder til antigenerne. Hvert immunoglobulinmolekyle kan kombinere med to identiske antigener gennem Fab-regionerne.

Opløselige antigenmolekyler tværbindes med antistofmolekyler til dannelse af et gitter (figur 17.1).

Fjernelse af cirkulerende immunkomplekser:

Antigen-antistofkomplekserne dannet i kredsløbet bør fjernes. Ellers kan immunkomplekserne ophobes i omløb, og sådan situation er skadelig for værten. Fc-regionen af ​​antigenbundet antistof aktiverer det klassiske komplement-system, hvilket resulterer i dannelse af C3b. Aktivering af komplement med immunkomplekser hjælper med effektiv fjernelse af immunkomplekser fra omsætning.

jeg. Makrofager har overfladereceptorer for C3b og Fc-regionen af ​​antistof. Gennem C3b-receptorer og Fc-receptorer opfanger makrofagerne i milt immunkomplekserne i omløb og nedbryder dem.

ii. Immunkomplekserne binder også til RBC'erne gennem CR1-komplementreceptorer på membranen af ​​RBC'er. De retikuloendoteliale celler i leverstrimmel immunkomplekser bundet til RBC'er (fig. 17.2A og B).

iii. Den klassiske komplementaktivering hæmmer dannelsen af ​​udfældende immunkomplekser i omløb, og den alternative pathwayaktivering opløser immunkomplekser, der allerede er dannet. Derved undgås dannelsen af ​​større gitter af immunkomplekser og den deraf følgende deponering af disse større gitter i væv.

Væv Deponering af immunkomplekser:

Så længe immunkomplekserne er til stede i omløb, er de ikke skadelige for værten. De uønskede virkninger opstår, når immunkomplekserne deponeres i væv. Når de først er deponeret i væv, aktiverer komplekserne en række potent mediatorer af inflammation, der forårsager en tilstrømning af neutrofiler og monocytter til deponeringsstedet.

↓

Neutrofile og monocytter forsøger at opsluge immunkomplekserne.

↓

Under deres forsøg på at opsluge immunkomplekserne frigiver fagocytene giftige produkter af oxygenmetabolitter og forskellige proteaser og enzymer, hvilket forårsager vævsskade omkring stedet for immunkompleksaflejring.

Årsagerne til deponering af immunkomplekser i væv er ikke klart kendt. Endvidere er stedet for vævsaflejring af immunkomplekser forskellig i forskellige sygdomme (fx i systemisk lupus erythematøs, deponerer immunforekomsterne hovedsageligt i glomeruli i nyrerne; i reumatoid arthritis deponerer komplekserne i led, mens nyrerne spares).

Fig. 17.1: Gitterdannelse ved immunkomplekser.

Et antigen kan have to eller flere end to epitoper på dens overflade. Derfor kan to eller flere antistofmolekyler binde til et enkelt antigen. Hvert antistof har to Fab arme. Derfor kan hvert antistofmolekyle binde til epitoper på to antigenmolekyler. Således producerer binding af mange antistofmolekyler med mange antigener en gitterdannelse

Normalt fjernes immunkomplekser af det mononukleære fagocytiske system, især i leveren og milten. Generelt fjernes større komplekser hurtigt inden for få minutter, mens mindre komplekser cirkulerer i længere perioder. Selv om immunkomplekser kan fortsætte i omsætning i længere perioder, er simpel persistens normalt ikke skadelig; Der opstår problemer, når de deponeres i væv.

Faktorer, der er ansvarlige for deponering af immunkomplekser i væv, forstås ikke klart.

jeg. Størrelsen af ​​immunkomplekserne kan spille en vigtig rolle i vævsaflejring af immunkomplekser. Meget store komplekser (dannet i et stort antistofoverskud) fjernes hurtigt fra omsætning af fagocytter og er derfor relativt uskadelige.

Små og mellemstore størrelseskomplekser (dannet i let antigenoverskud) cirkulerer længere og binder mindre ivrig til fagocytiske celler. Derfor foreslås det, at småkomplekser dannet i svagt antigenoverskud kan være ansvarlige for vævsaflejring af immunkomplekser.

Andre faktorer, som kan påvirke vævsaflejring af komplekser, er:

jeg. Ansvaret for immunkomplekserne

ii. Valens af antigenet

iii. Antistof af antistoffet

iv. Affiniteten af ​​antigenet til forskellige vævskomponenter

v. Den tredimensionale (gitter) struktur af immunkomplekserne.

Mekanisme af type III Overfølsomhed:

Faktorer, der er ansvarlige for deponering af immunkomplekser i forskellige væv, er ikke fuldt kendte. Immunkomplekserne deponeres i renal glomerulus, led og små blodkar. De vævsaflejrede komplekser aktiverer den klassiske komplementkaskade (gennem bindingen af ​​Cl til Fc-regionen af ​​immunoglobulin i komplekset).

Aktivering af den klassiske komplementvej fører til følgende begivenheder:

Fig. 17.2A og B: Fjernelse af cirkulerende immunkomplekser (CIC'er) af makrofager i milt og lever.

(EN) Bindingen af ​​antistof med antigen (og dannelse af immunkomplekser) aktiverer den klassiske komplementvej. C3b-fragmenterne dannet under komplementaktivering falder på overfladen af ​​antigener. RBC-membranen har receptorer til C3b. C3b-molekylerne på overfladen af ​​antigener binder til C3b-receptorerne på RBC-membranen.

Således bundet de cirkulerende immunkomplekser til RBC'et gennem C3b- og C3b-receptorer, og (B) Når RBC bevæger sig gennem lever og miltens sinusoider binder makrofagforbindelserne sinusoiderne til Fc-regionerne af CIC'er gennem Fc-receptorerne på makrofagemembran (Komplementreceptorerne på makrofagemembranen binder også til komplementkomponenterne på CIC'er).

Makrofagen strimler immunkomplekserne fra RBC-membranen og indvikler CIC'erne. CIC'erne nedbrydes i makrofagen.

jeg. Infiltrering af neutrofiler (gennem C5a, et kemotaktisk komplementfragment) til stedet for immunekompleksaflejring.

ii. De tiltrukkede neutrofiler forsøger at opsluge immunkomplekserne. Da komplekserne aflejres over vævene, kan neutrofilerne ikke udbryde komplekserne. Følgelig frigiver neutrofilerne et antal stoffer (som prostaglandiner, lysosomale enzymer og frie oxygenradikaler) over komplekserne. Disse stoffer beskadiger vævene på stedet for immunekompleksaflejring (fig. 17.3A til C).

Da serumkomplementproteiner anvendes, reduceres serumkomplementniveauer normalt i immunkomplekse sygdomme under den aktive fase af sygdommen.

Fig. 17.3A til C: Cirkulerende immunkompleksaflejring på basalmembranen af ​​glomerulus af nyre og den efterfølgende immunkompleksmedierede skade på kældermembranen.

(A) Specifikke antistoffer binder til antigener i cirkulationen og form CIC'er. CIC'erne deponerer på kællemembranen i glomerulus af nyrerne. På grund af antigen-antistofbinding aktiveres den komplekse kompleksvej, og komplementfragmenterne, der dannes under komplementaktivering, fører til den efterfølgende skade på kældermembranen.

C3a og C5a-fragmenter virker som kemotaxiner og tiltrækker neutrofilerne til stedet for CICs-aflejring, (B) C3b-fragmentet dannet under komplementaktivering falder på kældermembranen. Den tiltrukkede neutrofil binder til C3b gennem sine C3b-receptorer, og (C) Neutrofilen forsøger at udbryde CIC'erne, og under denne proces frigiver neutrofile proteolytiske enzymer og andre toksiske stoffer over CICs-deponeringsstedet, hvilket ødelægger basismembranen

Fc-regionen af ​​antistof i immunkomplekset binder til Fc-receptoren på blodplade og fører til følgende hændelser:

jeg. Blodplader akkumuleres og forårsager blodkoagulering. Derfor er små blodkar forbundet med blodpropper. Sprængning af små blodkar kan føre til blødning på stedet.

ii. Blodplader frigiver vasoaktive aminer og vævscellevækstfaktorer. Disse vækstfaktorer kan være ansvarlige for den cellulære proliferation, der findes i visse immunkomplekser sygdomme såsom reumatoid arthritis og lupus nefritis.

iii. Forøgelse af vaskulær permeabilitet (gennem C3a og C5a anaphylotoxiner).

Immunkomplekserne i kredsløbet kan deponere i forskellige væv og føre til en immunkompleksmedieret inflammation på de deponerede steder.

jeg. Deponering af cirkulerende immunkomplekser i synoviale membraner i leddene forårsager betændelse i leddene (arthritis).

ii. Deponering af cirkulerende immunkomplekser i nyre glomerulær kældermembran forårsager glomerulonefritis.

iii. Deponering af cirkulerende immunkomplekser i blodkarrene i hud og andre organer resulterer i en tilstand kaldet vaskulitis. Immuno-fluorescerende undersøgelser af væv viser aflejringer af antigen-, antistof- og komplementfragmenter i de læsioner, der er forårsaget af immunkompleksaflejring.

Immunkompleksmedierede sygdomme:

Udtrykket "immunkompleksmedierede sygdomme" henviser til en gruppe sygdomme, der menes at være medieret af deponering af immunkomplekser i væv.

Den første menneskelige sygdom, hvor cirkulerende immunkomplekser blev anset for at spille en patogen rolle, var serumsygdom. Clemens von Pirquet og Bela Schick har beskrevet deres erfaring (i monografen "Die Serumkrankheit") med brug af hest-anti-difteritoksin hos børn.

De fandt ud af, at 8 til 13 dage efter subkutan injektion af hest-anti-difteri-serum udviklede børnene feber, utilpashed, kutane udbrud, artralgi, leukopeni, lymfadenopati og albuminuri.

De foreslog, at reaktionsmønstret var forårsaget af interaktionen mellem værtsantistof (som dannedes i de 8 dage efter injektion af hesteserum) med hestserumproteinerne. De troede, at denne interaktion førte til aflejring af antigen-antistofkomplekser i væv, hvilket resulterede i vævsskade. Men teknologien til at bevise dette koncept var ikke tilgængelig på det tidspunkt.

Arthus reaktion:

Arthus reaktion kan defineres som et lokaliseret område af vævsnekrose som følge af akut immunekompleks vaskulitis, der normalt fremkaldes i huden. (Inflammation af blodkar kaldes vaskulitis.) I 1903 hyperlipinerede Nicholas-Maurice Arthus kanin med et protein.

Derefter injicerede han proteinet intraderalt i samme kanin. Dette fremkaldte en lokal inflammation på injektionsstedet i huden, der udviklede sig til hæmoragisk nekrotisk sårdannelse af huden. Antistofferne dannet mod det injicerede protein binder antigenet (injiceret intra-dermaly) i dermis og dannede immunkomplekser. Immunkomplekserne udfældede som fokalaflejringer i blodkar og fikseret komplementet. Dette resulterede i en lokaliseret immunkompleksmedieret inflammatorisk reaktion kaldet Arthus-reaktionen.

En arthus-reaktion frembringer et ødem (og måske blødning også) med en dårligt defineret kant. Det berørte område indeholder antigen, antistof, komplementkomponenter, neutrofiler, monocytter, plasmaceller og blodplader. På stedet kan blodpladerne klumpe og føre til vaskulær blokering og nekrose.

Men Arthus reaktioner er sjældne hos mennesker. I mennesker forekommer en begrænset form for Arthus-reaktion på injektionsstederne for allergen under allergisk desensibiliseringsbehandling, hvor gentagne injektioner af det samme allergen gives i mange måneder til år.

Serumsygdom:

Serumsyge var en almindelig sygdom i den preantibiotiske æra, da antisera opdrættet i dyr blev brugt til at behandle en række smitsomme sygdomme og giftige sygdomme. For eksempel blev massive doser af anti-tetanus serum (hævet i hest) givet til personer, der lider af stivkrampe.

De injicerede hestserumproteiner blev genkendt som fremmede antigener af immunsystemet hos den behandlede person, og antistoffer blev dannet mod hestserumproteinerne. Disse antistoffer binder til hestserumproteinerne i cirkulationen og dannede cirkulerende immunkomplekser (CIC'er). CIC'erne deponeret i væv og aktiverede komplementsystemet, hvilket medførte vævsskade.

Symptomer på serumsygdom opstår 7 til 10 dage efter seruminjektion. Patienter lider af feber, lymfeknuder forstørrelse og smerte og hævelse af leddene. Serumsyge er en selvbegrænsende sygdom og ophører, da flere og flere antistoffer dannes, og immunkomplekser har tendens til at forekomme ved antistofoverskud.

I dag forekommer serumsygdom hos transplantationspatienter, der modtager intravenøse infusioner af hesteserum som en kilde til antilymphocytantistoffer for at undertrykke transplantatafstødninger.

Drug-induceret serumsygdom:

De fleste lægemidler er dårlige immunogener, fordi de er små molekyler med molekylvægte på mindre end to tusind. Lægemidlet kan imidlertid virke som en hapten ved at kombinere med vævsprotein i værten og fremkalde immunresponser mod lægemiddel-værtsproteinkomplekset.

Immunkomplekser indeholdende lægemidlet, deponering på endotelflader af små blodkar og aktiverer den klassiske komplementvej, hvilket resulterer i lokal inflammatorisk respons på stedet for deponering af immunkomplekser. Deponering af immunkomplekser i små blodkar forårsager vaskulitis.

Vasculitis i de små blodkar i nyreglomeruli fører til forekomsten af ​​RBC og albumin urin. Purpura (latin ord for lilla) i huden på grund af blødning fra blodkar i huden opstår også. De små blodkar i huden er tilstoppet med blodpropper. Hudbiopsi viser aflejringen af ​​IgG og C3 omkring de små blodkar.

I dag er de almindeligste årsager til serumsygdom antibiotika, især penicillin og dets derivater. Penicillin virker som hapten. Haptenisk penicillin binder til værtproteiner og inducerer en hurtig og stærk antistofdannelse, som igen fører til en type III overfølsomhedsreaktion. Andre lægemidler, der forårsager serumsygdom, er sulfonamider, thiouraciler, hydantoiner, p-aminosalicylsyre, phenylbutazon, thiazider og streptomycin. Udenlandske antisera og blodprodukter kan også fremkalde serumsygdom.

Overfølsomhed Pneumonitis (Extrinsic Allergic Aiveolitis; EAA):

Overfølsomhed pneumonitis (HP) er en immunologisk medieret inflammation i lunge parenchyma. Alveolære vægge og terminale luftveje påvirkes på grund af gentagen indånding af en række organiske støv og andre midler. En række agenter er impliceret som landbrugerens lunges etiologiske midler. Mange tilfælde af HP indebærer eksponering for de termofile actinomyces. "Moldy" hø, ensilage, korn og dyrefugle er de sædvanlige kilder til årsagsmidler.

Sera fra de fleste af de ramte individer har udfældende antistoffer mod ekstraktene af muggenhø, og dette fund antyder en type III-medieret reaktion. (Efter inhalation af antigenet dannes immunkomplekser lokalt i lungerne.) Der er imidlertid mange beviser, som tyder på, at i cellecellemedierede mekanismer også spiller vigtige roller. Lungbiopsi viser ikke funktionerne i vaskulitis, et billede af immunkompleksmedieret inflammation.

Den tidlige reaktion af HP er karakteriseret ved forøgede polymorf-nukleære leukocytter i alveolerne og små luftveje. Efterfølgende infiltrerer mononukleære celler i lungen og form granulomer, hvilket tyder på forekomsten af ​​en klassisk hypersensitivitetsreaktion med forsinket type på grund af gentagen inhalation af antigener.

Undersøgelse af 'serumpræcitinerne' mod de mistænkte antigener er en vigtig diagnostisk test. Effektiv behandling afhænger af identifikation og undgåelse af antigenet.

Immunkompleksdannelse i autoimmune sygdomme:

I autoimmune sygdomme er der fortsat produktion af autoantistoffer (på grund af den vedvarende auto-antigeniske stimulus). Følgelig dannes flere immunkomplekser, og aflejringen af ​​komplekserne i væv er ansvarlig for en af ​​de vigtige komplikationer i autoimmune sygdomme.

Systemisk lupus erythematøs (SLE):

Systemisk lupus erythematøs er en multisystem autoimmun sygdom forbundet med en række immunologiske abnormiteter. Immunkomplekser dannet i SLE antages at spille en kritisk rolle i SLE's patofysiologi. I SLE øges det cirkulerende immunkompleksniveau. Da komplementkomponenterne anvendes, reduceres serumkomplementniveauet.

Renal involvering er en hyppig og alvorlig træk ved SLE. 70% af SLE-patienter har nefritis. Immunkomplekser deponeres i renal glomerulus og forårsager glomerulonefritis. Kendetegnet ved immunkompleks glomerulonefritis er 'granulært (klumpet-humpende) udseende af immunkomplekserne på kælderen membranen'.

Bortset fra den fortsatte dannelse af immunkomplekser kan defekt clearing af immunkomplekser af makrofagerne i lever og milt også være ansvarlig for det forøgede niveau af de cirkulerende immunkomplekser og den heraf følgende vævsaflejring i SLE.

Immunkompleksdannelse under infektioner:

Nogle bakterielle, virale og parasitære infektioner forårsager fortsat produktion af antistoffer. Dette fører igen til den øgede dannelse af cirkulerende immunkomplekser (infektiøst middel-antistofkompleks). Disse komplekser kan deponere i væv og forårsage skade på værtsvævet.

De mikrobielle antigener, der er almindeligt involveret i cirkulerende immunkompleksdannelse, er:

jeg. Streptococcus pyogenes (gruppe A Streptococcus)

ii. Mycobacterium leprae

iii. Treponema pallidum

iv. Plasmodium arter

v. Trypanasoma arter

vi. Epstien-Barr-virus

vii. Hepatitis B virus

viii. Hæmoragisk dengue virus.

Akut poststreptokok Glomerulonefritis:

Akut poststreptokok glomerulonephritis følger pharyngeal eller hudinfektioner (såsom scabies) med en af ​​de 'nefritogene' stammer af gruppe AP hæmolytiske Streptococcus. Renalbiopsi afslører en "diffus, endo-kapillær proliferativ glomerulonephritis". Glomeruli infiltreres med polymorfer og monocytter. Immunofluorescensmikroskopi afslører forekomster af IgG og C3. Den præcise karakter af det involverede antigen-antistof-system er ikke kendt. Det er mest sandsynligt, at antigenet er afledt fra gruppe A Streptococcus.

Subakut bakteriel endokarditis:

I sub akut bakteriel endokarditis befinder bakterierne sig på hjerteventilerne i langvarig periode. Følgelig stimuleres immunsystemet i længere tid til dannelse af antistoffer mod bakterierne. Bakterie-antistofkomplekserne er fanget i glomeruli og resulterer i glomerulonefritis.

Malaria:

Kroniske eller gentagne malariale infektioner med Plasmodium falciparum kan føre til deponering af malaria parasit-antistofkomplekser i nyrerne. Den deraf følgende glomerulonefritis kan resultere i en tilstand kaldet nefrotisk syndrom.

Generelle principper for behandling af immunkompleksmedierede sygdomme:

1. Reduktion af inflammatoriske reaktioner:

Antiinflammatoriske lægemidler (såsom aspirin), ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (såsom indomethacin) og kortikosteroider anvendes til at reducere inflammatoriske reaktioner.

2. Suppression af immunreaktioner:

Kortikosteroider og cytotoksiske immunosuppressive lægemidler (såsom cyclophosphamid, methotrexat, azathioprin er anvendt til at undertrykke de autoimmune reaktioner. Men de toksiciteter, der skyldes de immunosuppressive lægemidler og de infektioner, der forekommer sekundært for immunosuppression, skaber selv flere komplikationer hos patienten.

3. Fjernelse af cirkulerende immunkomplekser (Plasmaferese):

Patientens blod fjernes og centrifugeres. Supernatantplasmaet (indeholdende immunkomplekserne og antistofferne) kasseres, og den cellulære komponent genopfyles til den samme patient. Således er mængden af ​​cirkulerende immunkomplekser, der er ansvarlige for sygdommen, reduceret.

Plasmaferese lindrer symptomerne kun i kortere varighed. Men selve autoimmune processen behandles ikke af plasmaferese. Derfor kommer symptomerne og tegnene til at dukke op igen, og patienten kan få brug for gentagen plasmaferese.