Humant immunsystem: dets rolle i menneskelig reproduktion
Humant immunsystem: dets rolle i menneskelig reproduktion!
Immunsystemet spiller en vigtig rolle i menneskelig reproduktion. Immunsystemets celler og de cytokiner, der produceres af dem, kan være involveret i ovulationsprocessen, fremstilling af endometrium til implantering af konceptet og fortsættelse af normal graviditet. Det er muligt, at dysfunktionen i immunsystemet kan forstyrre den normale reproduktionsproces og resultere i infertilitet eller abort.
Graviditet er en form for allograft. Mødle leukocytterne er i kontinuerlig kontakt med føtalvævene, der foretager løvfuglens æggeblader og placenta. Alligevel afviser moderens immunforsvar ikke fosteret. Mekanismen for tolerance udvist af moderns immunsystem mod fosteret er ikke kendt. På samme måde er virkningerne af fostrets immunsystem mod moderne antigener heller ikke kendte.
Tidligere blev graviditet betragtet som en "immunsupprimeret" tilstand. Nylige resultater tyder imidlertid på, at der er markante ændringer i immunoregulering under graviditet med forbedret medfødt immunaktivitet og undertrykt adaptiv immunitet.
Immunologiske ændringer dokumenteres under graviditeten. Imidlertid er antistofsyntese og serumimmunoglobulinniveauer i det væsentlige uændrede. Der er ingen tegn på øget modtagelighed for infektion, med undtagelse af Listeria, som har en tropisme for placenta.
Der er ingen ændringer i tolerancen for solid organisk transplantation under graviditeten. Autoimmune sygdomme kan opstå uforudsigeligt under graviditeten og kan komme tilbage umiddelbart efter fødslen. Vaccinesvar er normale under graviditeten. Desuden er forsinket type overfølsomhed, hudreaktioner, afvisning af allograft af huden og in vitro respons på mitogen uændret under graviditeten.
Autoimmun sygdom hos den gravide kvinde kan påvirke fosteret og nyfødte på grund af placental overførsel af IgG autoantistoffer fra moderen til fosteret (for eksempel myasthenia gravis). Babyer af mødre med SLE, der er anti-ro eller anti-La-antistof-positive, har den øgede risiko for enten neonatal lupus (kendetegnet ved et fotosensitiv udslæt, forværret, hvis barnet får fototerapi til gulsot) eller mere alvorligt med udvikling af utero komplet hjerteblok.
Af og til detekteres primær antistofmangel under graviditet, når rutinemæssig test ikke identificerer isohemagglutininer hos gravide kvinder. Spædbørn af primær antistofmangelmod har en øget risiko for infektion i de første 6 til 9 måneder af livet.
Derfor bør udskiftning af immunoglobulinbehandling straks indledes for gravide kvinder for at sikre placental overførsel af normale niveauer immunoglobulin til fosteret. Hvis den gravide ikke får erstatningsterapi, skal barnet gives mindst 6 måneder IVIg i normale udskiftningsdoser, mens de fortsætter med at modtage de normale børnevaccinationer.
Slimhinder af den kvindelige kønsorganer:
Slimhinnen i æggelederet består af cilierede celler og sekretærceller. Plasma celler indeholdende IgA er til stede i lamina propria i fallopierøret, endometrium, endocervix og vagina, hvilket antyder muligheden for involvering af immunmekanismer i reproduktion.
Slimhinden i cervikal overgangszone indeholder et stort antal intraepiteliale og subepiteliale lymfocytter. De intraepitheliale T-celler i æggeleder og livmoderhals er CD8 +, mens subepiteliale T-celler er CD4 + . Fordelingen af CD8 + T-celler og CD8 + T-celler ligner fordelingen af disse celler i andre slimhindeoverflader, såsom ileum. Årsagerne til sådan distribution af CD4 + og CD8 + T-celler er ikke kendte.
Antiger, der kommer i kontakt, er vaginal eller cervikal submucosa fagocytosed af residente makrofager og Langerhans'-celler i submucosa og transporteret til de regionale lymfeknuder. I de regionale lymfeknuder aktiveres T-celler og B-celler mod antigenet, og de aktiverede celler trænger ind i kredsløbet.
De aktiverede T-celler og B-celler binder til specifikke adhæsionsmolekyler på postkapillære venuler i kønslemhinden og når genital slimhindevæv. De aktiverede B-celler bliver plasmaceller og udskiller IgA. IgA passerer gennem epitelcellerne i vagina og livmoderhalsen, erhverver sekretærkomponenten og når mucosaloverfladen.
Millioner af fremmede spermatozoer indføres i vagina af seksuelt aktiv kvinde. Overraskende induceres ikke immunresponser mod sædcellerne. Årsagerne til den immunologiske manglende respons af den kvindelige slimhinden til spermatozoer er ikke kendt.
Uresponsen kan skyldes følgende grunde:
jeg. Den sædvanlige væske af hanen kan indeholde nogle faktorer, der hæmmer immunresponserne mod sædcellerne.
ii. Visse tegn i den kvindelige slimhinden kan være unikke, således at immunrespons ikke induceres mod sæd-antigener.
Befrugtning og implantation:
Fallopian tube er stedet for befrugtning af sæd og æg. Supplerende vedhæftningsmolekyler på ægget og sæd kan være involveret i den indledende adhæsion mellem æg og sæd. Kontakt med sæd med æg fører til akrosomreaktion, hvorved afdækningen af sædets overflade er opløst, aktiverende enzymsystemer, der gør det muligt for sæd at trænge igennem celleus-ohorusen og det acellulære mucopolysaccharidlag (zona pellucida) der omgiver ægget.
Efter befrugtning går konceptet gennem æggeleddet og når livmoderen som en cystisk embryonal cellemasse kendt som preimplantation blastocyst. Tubal cytokiner (TNFa, TGFβ og epidermal vækstfaktor) forbedrer blastocyst modning, mens blastocysten er i transit. Blastocyst implantater i endometrium. En særskilt delmængde af cytotrophoblastceller differentierer hurtigt til den stærkt invasive trofoblast.
Trofoblasten eroderer den endometriale stroma og invaderer endometriale arterioler. Trofoblast erstatter den maternelle endometrium og vaskulære glatte muskler og etablerer den føtal trofoblast-formade uteroplacental cirkulation. T-celler og makrofager sammen med deres cytokiner kan være involveret i implantationen af blastocysten.
Celler i immunsystemet menes at spille en rolle i implantationen af blastocysten. Uterin makrofager aktiveres, og de producerer høje niveauer af cytokiner, hvilket øger PGE2 niveauer, som anses for at være essentielle for implantation. Cytokinerne (såsom CSF-1) produceret af decidua modificerer blastocysten.
Trofoblasten kan spille vigtige roller i forebyggelsen af føtalafstødning. Cytokiner (såsom IL-10, PGE2) produceret af trophoblast forbedrer moder T- H1 til TH2 - switch. Trofoblasten er resistent over for komplement-medieret lysis gennem ekspression af CD55 (decay-aktiverende faktor) og CD59 (HRF20).
Moderkage:
Placenta er et unikt, kortlivet organ. Funktionerne af placenta er mange og komplekse. Placenta virker som føtale lunger, tarme, nyre og lever. Placenta producerer også proteiner og steroidhormoner, som spiller vigtige roller i de fysiologiske aktiviteter under graviditeten.
HLA ekspression i placenta:
MHC klasse I og klasse II antigener er ikke konstitutivt udtrykt på trofiblaster. Endvidere udtrykkes MHC klasse I og klasse II antigener ikke af trofoblasterne efter IFNγ-stimulering, på trods af den rigelige tilstedeværelse af IFNγ-receptorer på trofoblaster. Imidlertid udtrykker trofoblasten konstitutivt HLA-G-molekyler, et ikke klassisk MHC klasse I-molekyle. HLA-G udtrykkes ikke på nogen anden human celle type undtagen trophoblast. Betydningen af tilstedeværelsen af HLA-G i trophoblast er ikke kendt.
HLA-G er forbundet med β2-microglobulin, og det kan interagere med CD8. HLA-G har kun et begrænset antal polymorfier. HLA-G-molekyler i trofoblaster er mere i graviditetens første trimester og er markant mindre i tredje trimester.
testikel:
Tolerance over for selvantigener er etableret under føtal og nyfødt periode. Da de haploide sædceller ikke udvikler sig til puberteten, kan tolerancen mod sædantigener ikke udvikle sig hos den enkelte. Derfor kan individets immunsystem genkende sæd-antigenerne som fremmede og montere immunrespons mod sperm antigener. Det foreslås at for at undgå sådanne autoimmune reaktioner sekvestreres sædantigenerne bag en blodtestbarriere, således at sæd-antigenerne ikke er tilgængelige for spermiereaktive T-celler og B-celler.
Den tætte forbindelsesbarriere mellem de serotoliske celler, der omgiver cellerne i spermatogeneseen, kan fungere som en skillevæg mellem blod og celler af spermatogenese. Nylige bevis viser imidlertid, at blodtestbarrieren ikke er fuldstændig, og den immunologiske sekvestrering af sæd-antigener er således ikke så fuldstændig som det blev antaget.
æggestok:
Sammenlignet med testikler er æggestokken ikke på et immunologisk privilegeret sted. Ovarieantigener kan forårsage autoimmune sygdomme.
Antiphospholipidantistofsyndrom:
Antiphospholipidantistofsyndrom (APS) er en blodkoagulationsforstyrrelse karakteriseret ved sporadiske, uforudsigelige og undertiden livstruende thrombotiske hændelser. APS identificeres ved at detektere antistoffer, der synes at binde en række fosfolipider eller koagulationsproteiner. Disse antistoffer er nyttige ved diagnose, men deres patogene rolle er usikker. Graviditet er en hyperkoagulerbar tilstand, og kvinder med anti-phospholipidantistofsyndrom (APS) har større risiko for trombose og graviditetstab, medmindre thromboprofylax eller antikoagulering er tilstrækkelig.
APS er en autoimmun sygdom med ukendt årsag. Mekanismen for thrombose i APS er ikke klart kendt. Serien af hændelser, der fører til hyperkoagulabilitet og tilbagevendende trombose, kan påvirke ekstremiteterne og stort set ethvert organsystem, herunder adrenaler, hjerte, centralnervesystem, lunger, øjne, reproduktive organer og nyrer. Lupus antikoagulantsyndrom, Hughes syndrom, anti-cardiolipin antistof syndrom er synonymerne for APS.
For en utvetydig diagnose af APS skal patienten have både en klinisk begivenhed (trombose eller graviditetstab) og en laboratoriedokumentation af anti-phospholipid-antistof enten ved en fastfase-analyse (anti-cardiolipin) eller ved en test for en inhibitor af phospholipid -afhængig koagulation (lupus antikoagulant).
jeg. Primær APS forekommer hos patienter uden anden diagnose.
ii. Sekundær APS forekommer hos patienter, som har andre sygdomme, såsom SLE eller anden reumatisk sygdom.
Anti-phospholipid antistoffer:
Anti-phospholipid antistoffer tilhører en stor familie af antistoffer, som reagerer med negativt ladede phospholipider, herunder cardiolipin, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, phosphatidylserin, phosphatidylcholin og phosphatidinsyre. Anti-phospholipidantistofferne er polyklonale såvel som polyspecifikke.
Anti-phospholipidantistofferne binder til det fosfolipidbindende protein betaj-glycoprotein I (men ikke til phospholipid). (I modsætning hertil identificerer testen for syfilis anti-phospholipid antistoffer, der binder phospholipider direkte). Skønt antifosfolipidantistoffer er klinisk forbundet med APS, om antistofferne er involveret i patogenesen af APS eller antistofferne, er et epifenomenon uklart. Anti-phospholipid antistoffer findes hos så mange som 50 procent af patienterne med SLE og 20 procent af sund population.
Anti-phospholipid antistof (men ikke syndromet) kan induceres af lægemidler (procainamid, quinidin, propranolol, hydralazin, phenytoin, chlorpromazin, IFNa, kinin, amoxycillin). Antiphospholipidantistoffer induceres under Borrelia burgdorferi, leptospira, HIV, Treponema pallidum og ikke-syfilitiske treponema-infektioner, men disse infektioner er ikke forbundet med trombose eller graviditetstab.
Autoimmune sygdomme forbundet med anti-phospholipidantistoffer indbefatter SLE (25-50%), reumatoid arthritis (33%), Sjogrens syndrom (42%), autoimmun trombocytopenisk purpura (30%), autoimmun hæmolytisk anæmi, psoriasisartritis (28%), systemisk sklerose (25%), blandet bindevævssygdom (22%) og Behcet's syndrom (20%).
Indikationer for anti-phospholipid antistof testning omfatter følgende betingelser:
1. Obstetriske indikationer:
Uforklaret fosterdød eller fødsel, tilbagevendende graviditetstab (3 eller flere spontane aborter), uforklarlig anden eller tredje trimesterfosterdød, alvorlig præeklampsi ved mindre end 34 ugers svangerskab og alvorlig fostervækstbegrænsning.
2. Nonobstetric indikationer:
Nontraumatisk trombose eller venøs eller arteriel tromoembolisme, cerebrovaskulære ulykker (især hos patienter mellem 24 og 50 år), autoimmun trombocytopeni, forbigående iskæmiske angreb, livido reticularis, hæmolytisk anæmi, SLE og falsk positiv serologisk test for syfilis.
Antistoffer mod protrombin (faktor II), thrombomodulin og andre koagulationsproteiner ledsager undertiden anti-phospholipidantistoffer. Betegnelserne anti cardiolipin antistof og lupus antikoagulant er ikke synonymer. Ca. 80 procent af patienterne med lupus antikoagulant har anti-cardiolipin antistoffer, og 20 procent af patienterne positive for anti-cardiolpin antistoffer har lupus antikoagulant.
Kvindens til mænds forhold mellem APS er 9: 1. APS forekommer hyppigere hos unge til middelaldrende voksne. Men det manifesterer sig også hos børn og ældre. APS forekommer hos 34 til 42 procent af patienterne med SLE.
Preliminære klassificeringskriterier for APS:
Mindst 1 klinisk kriterium og 1 laboratoriekriterium skal være til stede til diagnosticering af APS.
Kliniske kriterier:
1. vaskulær trombose:
En eller flere episoder af arteriel trombose eller venøs trombose eller trombose i små blodarter, i hvilket som helst væv eller organ, bekræftet ved billeddannelse eller Doppler-studier eller histopatologi (trombose bør være til stede uden signifikant tegn på inflammation i karvæggen).
2. Graviditet:
En eller flere
en. Uforklarede dødsfald for et morfologisk normalt foster ved eller efter den 10. uge af svangerskabet med føtale morfologi dokumenteret ved ultralyd eller ved direkte undersøgelse af fosteret.
Eller
b. For tidlig fødsel af et morfologisk normalt nyfødt ved eller før den 34. uge af svangerskabet på grund af alvorlig præeklameri, eclampsia eller svær placentainsufficiens.
Eller
c. Tre eller flere uforklarlige sammenhængende miskrammer med anatomiske, genetiske eller hormonelle årsager udelukket.
Laboratoriekriterier:
1. Antikardiolipinantistoffer (IgG eller IgM) til stede i medium eller høj titer i to eller flere tilfælde, 6 uger eller mere fra hinanden, og anti-betaj glycoprotein I antistoffer detekteret af ELISA.
2. Lupus antikoagulant: Abnormitet, der forekommer i plasma, i to eller flere tilfælde, 6 uger eller mere fra hinanden, og detekteres i henhold til Retningslinjerne for International Society for Trombose og Hemostase
Videnskabelige Underudvalg om Lupus Antikoagulantia / phospholipid-afhængige antistoffer.
en. Demonstration af en langvarig fosfolipidafhængig koagulationstest (fx aktiveret partial thromboplastintid (APTT), kaolin koagulationstid, fortyndet Russell viper venom tid (DRVVT)
b. Manglende korrektion af den forlængede koagulationstid ved blanding med normalt blodpladefattigt plasma.
c. Tilsætning af overskydende phospholipider forkorter eller korrigerer den forlængede koaguleringstid.
d. Udelukkelse af andre koagulopatier som klinisk indiceret. F.eks. Faktor VIII inhibitor
Kliniske egenskaber:
APS er en heterogen sygdom med hensyn til kliniske manifestationer og rækkevidde af autoantistoffer. På samme måde som SLE er der patienter med mild APS, og der er patienter med en mere alvorlig og tilbagevendende APS.
jeg. Hud:
Livido reticularis, overfladisk thrombophelebitis, smertefuld purpura og splinterblødninger kan forekomme.
ii. Venøs trombose:
Dyb venetrombose, Budd-Chiari syndrom, pulmonal emboli, renal venetrombose og retinal venetrombose kan forekomme.
iii. Arteriel trombose:
Digitale sår, gangre af distale ekstremiteter, cerebrovaskulære ulykker, myokardieinfarkter, Libman-Sacks-endokarditis og retinalarterieeklusion kan forekomme.
iv. APS og graviditet:
APS øger moder- og fosterdybiditeten og fosterdødeligheden under graviditeten. I ubehandlede APS-patienter kan fostertabet overstige 90 procent, og behandlingen reducerer fosterdødeligheden til mindre end 25 procent.
APS er forbundet med infertilitet og graviditetskomplikationer som spontane aborter, for tidlig fødsel, tilbagevendende graviditetstab og graviditet induceret hypertension med høj risiko for præmisk fødsel, for tidlig fødsel og uteroplacental insufficiens.
v. Kliniske egenskaber, der kan henføres til APS:
Ikke-trombotiske neurologiske symptomer (såsom migrænehovedpine, chorea, anfald, transversal myelitis, Guillain-Barre syndrom, demens), hjerteklump, hjertevalvulære vegetationer, trombocytopeni, hæmolytisk anæmi, livido reticularis, uforklarlig binyreinsufficiens, avaskulær nekrose af knogle i fravær af andre risikofaktorer og lunghypertension. Katastrofal APS er en alvorlig og ofte dødelig manifestation præget af flere orgelinfarkter over en periode på dage eller uger.
Undersøgelser af APS er berettigede, hvis der findes en historie med dyb venetrombose, akut iskæmi, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulære ulykker (især tilbagevendende) hos en yngre person eller i mangel af andre risikofaktorer.
Laboratorieundersøgelser:
jeg. Anti-kardiolipin antistoffer:
ELISA for anticardiolipin er nu bredt tilgængeligt, og resultaterne rapporteres i semikvantitative termer, såsom negative, lavt positive, mellempositive eller højt positive. I de fleste laboratorier har normale personer IgG-antistof mindre end 16 GPL (G = IgG, PL = phospholipider) enheder / ml og IgM-antistoffer <5 MPL enheder / ml. Det lave positive interval er 17 til 40 GPL enheder, og den høje positive værdi er over 80 GPL enheder. Anticardiolipin ELISA er følsomt men ikke specifikt til diagnosticering af APS. (Cardiolipin er antigenet, der anvendes i de fleste serologiske test for syfilis; derfor kan patienter med APS have falske positive testresultater for syfilis.)
Af de tre (IgG, IgM, IgA) anti-kardiolipin antistoffer korrelerer IgG stærkt med trombotiske hændelser. Isolerede IgA anti-kardiolipin antistofresultater er af usikker klinisk betydning og er ikke diagnosticeret af APS.
jeg. Anti-betaj glycoprotein I antistof assay ved ELISA metode.
ii. Test for lupus antikoagulant (langvarig fosfolipidafhængig koagulering)
en. APTT (aktiveret partiel protrombintid)
b. Kaolin koaguleringstid
c. Fortynd Russell Viper Venom Time (DRWT)
Tilstedeværelsen af lupus antikoagulant bekræftes ved blanding af normalt blodpladefattigt plasma med patientens plasma; i mangel af lupus antikoagulant vil denne blanding korrigere den forlængede koagulationstid.
Tilsætning af overskydende phospholipid forkorter eller korrigerer den forlængede fosfolipidafhængige koaguleringstid.
iii. Test for SLE (ANAs, ddDNA antistoffer, C3, C4, CH50).
iv. Anti Ro og anti-La antistoffer er forbundet med neonatal lupus erythematose, inklusive medfødt komplet hjerteblok.
v. Det fuldstændige blodtal kan afsløre hæmolytisk anæmi og / eller trombocytopeni. Hos patienter med APS er hæmolytisk anæmi forbundet med IgM anti-kardiolipin antistoffer. Trombocytopeni i APS er forbundet med en paradoksal høj risiko for trombose; Imidlertid resulterer et blodpladeantal på <50.000may i blødning.
vi. Hudbiopsi og renal biopsi.
vii. Imaging undersøgelser for trombose:
(For eksempel MR for cerebrovaskulære ulykker, CT-skanning af mave for Budd-Chiari syndrom, Doppler-ultralydsstudier for dyb venetrombose.) Hos patienter med dårlig fødselshistorie, tegn på graviditetsinduceret hypertension eller tegn på fostervækstbegrænsning, ultralyd er nødvendig hver 3 til 4 uger fra 18 til 20 ugers drægtighed. Hos patienter med ukompliceret APS anbefales ultrasonografi ved 30-32 ugers svangerskab for at evaluere uteroplacental tilstrækkelighed.
Behandling:
Asymptomatiske patienter kræver ikke behandling eller har brug for lavdosis aspirin. Symptomatiske patienter bør warfariniseres for livet med en INR på 3 til 4. Hvis trombotiske hændelser fortsætter, bør aspirin med lav dosis tilsættes. Plasmaferese kan prøves, men der kan forekomme reboundforøgelse i antistof.
Den behandlende læge er i tvivl om, hvem den antikoagulerende terapi er nyttig såvel som hvornår for at starte antikoagulant terapi. Patienter behandles normalt ikke, før der er sket en signifikant klinisk episode. På grund af den tilsyneladende høje hastighed af tilbagefald forbliver de fleste patienter på ubestemt tid på aggressiv antikoagulant terapi.
Gravide kvinder med APS betragtes som højrisiko-obstetriske patienter. Kvinder med APS, der overvejer at påbegynde en graviditet, bør være opmærksomme på de involverede risici, så de kan træffe en informeret beslutning om befrugtning. Steroider med høj dosis (> 60 mg dagligt) anvendes til at undertrykke anti-phospholipidantistofferne. Men steroidterapi med høj dosis er forbundet med betydelig moralsk morbiditet, herunder svangerskabsdiabetes, hypertension og sepsis. Low-dose aspirin er blevet anvendt bredt til behandling af APS.
Begrundelsen for anvendelsen af aspirin er, at aspirin hæmmer thromboxan, øger vasodilatation og reducerer dermed risikoen for trombose i placenta og andre steder. Kvinder med APS og en tidligere historie med tromboemboli kræver heparin til tromboprofylax under graviditet. Lavmolekylær heparin er nem at administrere en gang dagligt, det forbedrede antitrombotiske forhold (alfa Xa) til antikoagulant (alfa Ila) og nedsat risiko for heparininduceret trombocytopeni. Brugen af warfarin under graviditeten er forbundet med en høj forekomst af fosterskader, medfødte misdannelser og fysisk handicap. I modsætning til heparin krydser warfarin placenta og potentielt teratogen.
Når der er en trombotisk hændelse i indeksgraviditeten på trods af tilstrækkelig heparin thromboprofylakse eller hos patienter med tidligere cerebrovaskulær trombose og igangværende cerebrale hændelser på heparin, er risikoen for gentagelse tilstrækkelig høj til at overveje prævalent warfarinadministration. Heparininduceret osteoporose forekommer hos 1 til 2 procent af patienterne. I postpartumperioden bør warfarin erstattes af heparin for at begrænse risikoen for heparininduceret osteoporose og knoglefrakturer.
IVIg er også blevet brugt til behandling af APS. IVIg kan modulere anti-phospholipid antistoffer og reducerer graviditetsmorbiditeter. Hos patienter med SLE med sekundær APS anvendes immunosuppressive midler. Splenektomi kan overvejes i løbet af den tidlige anden trimester eller på tidspunktet for kejserskiftet hos patienter, der er ildfaste mod glukokortikoider.
Splenektomi anbefales til patienter med kronisk form af idiopatisk thrombocytopenisk purpura. Splenektomi kan imidlertid øge trombotisk tendens, hvis blodpladetællingsresten er meget høj, og derfor bør splenektomi vurderes omhyggeligt. Danazol kan også være gavnligt.
Infertilitet:
For omkring 10 procent af par, der gennemgår evaluering for infertilitet, kan ingen årsag identificeres.
Immune årsager til infertilitet:
jeg. Autoimmune sygdomme i testis og æggestok
ii. Anti-sperm antistoffer
Hos hjemlige og eksperimentelle dyr forårsager autoimmun sygdom af testis og ovarier infertilitet. Derfor er det muligt, at autoimmun sygdom af testikler og ovarier også kan forårsage infertilitet hos mennesker.
iii. Immunkomplekser findes i testikler hos ufrugtbare mænd.
iv. Ovarie autoantistoffer og idiopatisk osteitis er blevet rapporteret hos kvinder med tidlig ovariefejl.
Anti-sæd-antistoffer:
Der er modstridende rapporter med hensyn til sammenslutningen af cirkulerende anti-sæd-antistoffer hos mænd og graviditetsresultatet. Nogle undersøgelser findes ikke, mens andre undersøgelser finder en signifikant sammenhæng mellem sædbundne anti-sæd-antistoffer og infertilitet. Det antydes, at anti-sæd-antistoffer er en relativ, snarere end absolut årsag til infertilitet.
Hos mænd findes antistofferantistoffer i blodet og lymfevæsken (primært IgG) og i sædvæske (primært IgA). Hos mennesket kan antisædmodeller udvikle sig efter traumatisk eller inflammatorisk forstyrrelse af blodtestbarrieren. Efter vasektomi udvikler 50 procent af mænd anti-sæd-antistoffer.
Der er en række forsøg til at detektere antisparamidantistoffer, herunder den blandede anti globulinreaktion (MAR) test, immunobead-testen (IBT) og Sperm Mar-testen, som opdager antisparamidantistofferne bundet til sædcellerne. MAR-testen registrerer IgG anti-sperm-antistoffer og immunobead-testen detekterede IgG, IgA og IgM anti-sperm-antistoffer.
Immunobead-assay for anti-sperm-antistoffer: Polyacrylamidperler belægges med humane anti-IgG- og anti-IgA-antistoffer. Intakte, levende, motile, ufiksede sædceller fra individer blandes med immunobeadene og inkuberes. Spermbundne anti-sperm-antistoffer binder til anti-humane IgG- og IgA-antistoffer overtrukket på perlerne.
Immunobead-assayet identificerer også placeringen af de sædbundne anti-sperm-antistoffer på sædcellerne. [Indirekte immunobeadassay: serum (fra mand eller kone) eller sædvæske eller livmoderhalssekretioner blandes med donorspermier og immunobeads og inkuberes. Binding af immunobeads til donorsædene antyder, at serum / sædvæsken / cervikalvæsken har anti-sæd-antistoffer.
Anti-sperm antistoffer findes i blodet, lymfevæske (primært IgG) og cervicovaginale sekretioner (primært IgA) af kvinder. Hos kvinder kan oral samleje og vaginal podning af sæd føre til udvikling af anti-sæd-antistoffer. Anti-sæd antistoffer findes i 1-2 procent af frugtbare kvinder og hos 10 til 20 procent af kvinder med uforklarlig infertilitet.
Mekanismer for nedsat fertilitet af anti-sæd-antistoffer:
jeg. Anti-sæd antistoffer kan binde til sædcellerne og agglutinere sædcellerne eller forringe sædmotiliteten, og dermed kan sædets evne til at befrugte ægget blive påvirket. Agglutinerede sædceller kan ikke migrere gennem livmoderhalsen og livmoderen.
ii. Bindingen af anti-sperm-antistoffer mod sædcellerne kan føre til aktivering af komplement og resultere i komplement-medieret spermacytotoxicitet; men sædvæskeplasma indeholder inhibitorer af indledende og terminale trin af komplementkaskade, og derved kan sædemidlet beskyttes mod komplement-medieret skade i den reproduktive muskulatur. Hvis der imidlertid er betydelige komplementkomponenter til stede i kvindens genitalkanal, kan der forekomme komplement-medieret skade på sædceller.
iii. In vivo og in vitro forsøg med sperm penetration gennem cervicale slim tyder på, at svækkelsen af sperm penetration gennem cervical mucus kan være en vigtig mekanisme for anti-spermie antistof indblanding i frugtbarhed.
iv. Anti-sperm antistoffer kan interferere med acrosom reaktion.
v. Antisparamidantistoffer kan interferere med spermzona pellucida interaktionen.
vi. I mange rapporter var fertiliseringshastigheden signifikant lavere i nærvær af sædbundne antistoffer end i tilfælde af andre indikationer for in vitro befrugtning (IVF); I nogle andre rapporter blev der imidlertid ikke fundet nogen signifikant forskel. De fleste undersøgelser tyder på, at sædbundne anti-sæd-antistoffer ikke forstyrrer postbefrugtningshændelser; ingen reduktion af spaltning og graviditet er generelt blevet rapporteret i IVF programmer, hvor tilstedeværelsen af sædbundne anti-sperm antistoffer var forbundet med en reduceret befrugtningshastighed.
Imidlertid er en signifikant reduktion i spaltningshastigheden og graviditetshastigheden i nærværelse af sædbundne anti-sperm-antistoffer blevet rapporteret i en anden undersøgelse. Data fra intracytoplasmisk sperminjektion (ICSI) tyder på, at antisædvoksantistoffer ikke er forbundet med en reduktion af spaltning og befrugtningshastighed.
vii. Embryoer deler epitoper med sæd-antigener. Derfor kan antisparamidantistoffer, der forekommer hos kvinder, interagere med embryonale antigener og negativt påvirke embryonudviklingen, i det mindste teoretisk.
Tilstedeværende anti-sæd-antistoffer hos mænd eller kvinder er ikke en absolut årsag til infertilitet. I stedet gradueres immunresponserne mod sædceller; dvs. hvis immunforsvaret mod sæd er større, er chancerne for infertilitet mere; og hvis immunforsvaret mod sæd er mindre, er chancerne for infertilitet mindre.
Behandling:
Forskellige behandlingsformer anvendes til at behandle infertilte mænd og kvinder, der har antistofferantistoffer (proces sæd eller vaskesæd, intrauterin insemination, kortikosteroidbehandling, in vitro befrugtning og intravenøs overførsel af gamet).
Corticosteroid terapi til mænd med antisparamid antistoffer:
Begrundelsen for kortikosteroidbehandling for mænd med infertilitet associeret med antisparamidantistoffer er at reducere produktionen af anti-sæd-antistoffer, således at en andel af antistoffri sæd kan forårsage befrugtning. Enten langvarig lavdosisbehandling (f.eks. Prednisolon, 5 mg tre gange daglig i mindst 6 måneder) eller intermitterende højdosis methylprednisolon (90 mg / dag i 7 dage) er blevet anvendt i vid udstrækning.
Desværre mangler de fleste undersøgelser en placebo-protokol. I et dobbeltblindet placebokontrolleret studie gav intermitterende højdosis methylprednisolon ikke en gunstig virkning over placebo på mændens efterfølgende fertilitet. I et dobbeltblindt crossover forsøg blev prednisolon ved 20 mg to gange dagligt på dag 1 til 10 i den kvindelige partner-menstruationscyklus efterfulgt af 5 mg på dag 11 og 12 (intermitterende højdosis cyklisk behandling) forbundet med en kumulativ graviditetsrate på 31 procent i løbet af 9 måneder, hvilket var betydeligt højere end 9, 5 procent for placebo. '
Desværre blev der ikke opnået graviditet i løbet af 3 måneder i en efterfølgende rapport med samme undersøgelsesdesign og samme behandling. I begge studier blev de cirkulerende anti-sperm-antistoftitere ikke signifikant modificeret ved steroidbehandling, medens et signifikant fald i antistoftiter i sæd plasma blev fundet i det tidligere. Derfor er effekten af kortikosteroidbehandling for mænd ikke blevet bevist effektivt.
Intrauterin insemination, in vitro befrugtning og embryo overførsel og intracytoplasmatisk sæd injektion:
En af virkningerne af anti-sæd-antistoffer er den svækkelse af cervikal slim-penetration af de antistofbelagte spermier. Derfor har intrauterin insemination (lUI) været meget anvendt til behandling af mandlig infertilitet. De rapporterede resultater af lUI er imidlertid modstridende.
Analysen af de indberettede data indikerer, at lUI er en effektiv behandling til lav eller moderat sædimmunisering, hovedsageligt kombineret med kortikosteroidbehandling og superovulerede cyklusser; men effektiviteten i tilfælde af høj grad af sæd-autoimmunisering er kontroversiel.
Mange rapporter viser, at befrugtningshastigheden med in vitro befrugtning og embryooverførsel (IVF-ET) er signifikant lavere i nærvær af sædbundne antistoffer end i tilfælde af andre indikationer for IVF-ET. Gødningshastigheden med intracytoplasmatisk sædinjektion (ICSI) er ens eller endog overlegen i de med sædbundne anti-sæd-antistoffer end i andre forhold.
immuno:
Anti-sperm antistoffer forekommer naturligt hos mænd og anti-sæd antistoffer induceres hos mænd efter vasektomi. Anti-sædantistofferne hos mænd forbliver i årevis uden fysiologiske komplikationer, men kan forårsage fertilitetsreduktion.
Derfor blev det antaget, at immunisering af mænd og kvinder med sæd-antigener ligeledes kunne være uden bivirkninger, og de kan forårsage nedsat fertilitet. Den nuværende forskning er midt i at identificere sæd-antigener, som ved immunisering af mænd og kvinder bør forhindre unnfangelse.
Tilbagevendende graviditet tab:
Der er forskellige årsager til miskarriere, herunder anatomisk abnormitet, kromosomal abnormitet, infektion, lave niveauer af progesteron og immunmekanismer. Nogle kvinder kan have flere årsager til abort.
Anti-phospholipidantistoffer (autoimmune), anti-skjoldbruskkiristoffistoffer (autoimmune), antinucleære antistoffer (autoimmune), naturlige dræberceller (autoimmune) og manglende blokeringsantistoffer (alloimmune) antages at være involveret i de immunologiske mekanismer for abort.
Anti-phospholipidantistoffer antages at interagere med trombogene adhæsionsmolekyler på endotelet, hvilket fører til trombose og placentainfarkt, hvilket resulterer i placentainsufficiens og tab af graviditet. Anti-fosfolipidantistoffer forøger føtal morbiditet og dødelighed. Hos ubehandlede patienter kan fostertabet overstige 90 procent hos patienter med APS.
Abortfrekvensen hos kvinder med SLE er meget højere end den generelle befolkning. Tilstedeværelsen af anti thyroidperoxidase antistoffer og anti thyroglobulin antistoffer er markant forøget hos kvinder, der oplever reproduktionssvigt, især i første trimester af graviditeten. Den patofysiologiske rolle, hvis nogen af disse autoantistoffer er i abort, er dog ikke kendt.
En speciel klasse af NK-celler (CD3-, CD16-, CD56 +) i placenta menes at nedregulere immunforsvaret til moderen lokalt ved moder- / placenta-grænsefladen; og hjælper derfor i den normale graviditet. En anden klasse af NK-celler (CD3-, CD16 + og CD56 +) antages at være cytotoksiske for placental trofoblasterne. Kvinder med CD3-, CD16-I-, CD56 + NK-celler på over 20 procent antages at være i risiko for abort. Kvinder med forøgede CD3-, CD16 +, CD56 + NK-celler er rapporteret at være gavn af IVIg-terapi.
HLA-DP, HLA-DQ og HLA-DR er MHC klasse II antigener til stede på overfladen af celler, især leukocytter. Hvert HLA-molekyle er sammensat af en 3-kæde og en P-kæde. Det er rapporteret, at når mor og foster deler de samme DQβ- og / eller DQβ-fænotyper, er chancerne for abort mere.
Ca. 50 procent af kvinderne har normal evaluering, og der kan ikke konstateres årsag til tilbagevendende graviditetstab. Det foreslås, at graviditetstabet kan være relateret til HLA homozygocity mellem parret. Hvis den mandlige partner har et HLA-antigen, der er forskelligt fra den kvindelige partner, producerer kvinden antistoffer mod hanpartnerens HLA-antigener.
Disse moder anti-HLA antistoffer kaldes 'blokerende antistoffer'. Det spekuleres, at de blokerende antistoffer virker som immunosuppressive og er nødvendige for en normal graviditet. (Der er dog ikke foretaget undersøgelser for at indikere, at blokeringsantistoffer er afgørende for succesfuld graviditet.) I henhold til dette koncept fremstilles ikke blokkerende antistoffer, hvis mænd og kvinder har lignende HLA-antigener (dvs. homozygote HLA-antigener). kvindelig og derfor kan der være tilbagevendende graviditetstab.
Baseret på dette koncept er paternal WBC'er transfuseret til kvinderne, således at chancerne for udvikling af blokeringsantistoffer mod HLA-antigener, som ikke deles af partnerne, øges. Dette koncept er baseret på den observation, at nyretransplantationer synes at vare længere og være mindre tilbøjelige til afvisning, hvis patienten modtager en WBC-transfusion fra den foreslåede donor forud for nyretransplantation.
Meta-analyse af fire hensigtsmæssigt kontrollerede randomiserede forsøg viste imidlertid, at succesraten for paternal WBC-transfusion var 48 procent, mens 60 procent af de ubehandlede kontroller opnåede graviditet. Derfor kan paternal WBC-transfusion være gavnlig for nogle kvinder med tilbagevendende graviditetstab; men de nuværende laboratorietester kan ikke identificere, hvilken kvinde der vil drage nytte af fader WBC-transfusion. Man bør også være opmærksom på de alvorlige komplikationer, der er forbundet med paternal WBC-transfusion, såsom graft-versus værtsreaktioner og isomimmuniseringer i moderblodgrupperne.
Kortikosteroidbehandling kan forårsage alvorlige komplikationer, såsom avaskulær nekrose af lårbenet. Storskala, kontrollerede, randomiserede forsøg er nødvendige for at understøtte brugen af kortikosteroider hos patienter med antisermitantistoffer.
Progesteron Supplement til forbedring af graviditetsresultat:
Det foreslås nu, at moderens immunforsvar for en normal graviditet skal fremkalde et TH 2 immunrespons ved moderens føtalinterface. ( TH 2-immunresponset kan være mindre skadeligt for trophoblastet, hvorimod et T H 1 -immunrespons kan skade trofoblasten.)
Progesteron anvendes empirisk til at forbedre graviditeten hos kvinder med tilbagevendende graviditetstab, selvom virkningsmekanismen for progesteron ved forbedring af graviditeten ikke er kendt. For nylig har progesteron vist sig at have vigtige roller i reguleringen af cytokinerproduktion. Progesteron hæmmer TH1-type respons og forbedrer TH2-responsen af immune-effektorceller opnået fra ikke-gravidiserede dyr.
Derfor kan progesterontilskud til kvinder med uforklarligt tilbagevendende graviditetstab styrke et TH1 - respons ved moder-føtal-grænsefladen og forhindre graviditetstab. Der er dog ingen metoder til at identificere kvinden, der kan have gavn af progesteron-supplerende terapi.
