Nyresygdomme hos mennesker: Kliniske egenskaber og behandling

Nyresygdomme hos mennesker: Kliniske egenskaber og behandling!

Glomerulus og Glomerulære Lesioner:

Glomerulus er et modificeret kapillærnetværk. Den glomerulære filtreringshastighed (GFR) er afhængig af glomerulær blodgennemstrømning, ultrafiltreringstryk og overfladeareal.

Den afferente og efferente arteriolære tone styrer blodstrømmen og ultrafiltreringstrykket. Filtreringsoverfladen afhænger af meningealcellens kontraktilitet. Den glomerulære filtreringsbarriere er sammensat af fenestreret glomerulært endothelium, basalmembran og fodprocesserne og slidsmembraner af viscerale epithelceller (podocytter). De fysisk-kemiske og elektrostatiske ladningsegenskaber ved den glomerulære filtreringsbarriere forhindrer normalt filtrering af de fleste plasmaproteiner og alle blodcellerne.

Skader på glomerulus medfører på nogen måde nedsat glomerulær filtrering og / eller uhensigtsmæssigt udseende af plasmaproteiner og blodceller i urinen. Glomerulære sygdomme kaldes "primære", når sygdomspatologien er begrænset til nyrerne, og de systemiske træk (såsom ødem, hypertension og uremisk syndrom) skyldes den glomerulære dysfunktion.

Normalt, men ikke altid, er udtrykket primært synonymt med udtrykket 'idiopatisk'. De glomerulære sygdomme kaldes 'sekundære', når de glomerulære sygdomme er en del af en multisystemforstyrrelse. I almindelighed henviser udtrykket "akut" til glomerulær skade, der opstår i løbet af dage eller uger.

Udtrykket "sub akut" eller "hurtigt progressiv" refererer til glomerulær skade i løbet af uger eller et par måneder. Udtrykket "kronisk" refererer til glomerulær skade over mange måneder eller år. Når læsionen påvirker mindre end 50 procent af glomerulus, siges det at være 'fokal', og når mere end 50 procent af glomeruli påvirkes, siges læsionen at være 'diffus'. Udtrykket "segmental" anvendes, når læsionen involverer en del af den glomerulære tuft. Udtrykket "globalt" anvendes, når læsionen involverer næsten hele glomerulært tuft.

Udtrykket "proliferativ" angiver en forøgelse i glomerulært celleantal, hvilket kan skyldes infiltrering af leukocytter eller proliferation af residente glomerulære celler. Spredning af residente glomerulære celler kaldes som 'intracapillær eller endo-kapillær', når der henvises til endotel- eller mesangialceller. Spredning af residente glomerulære celler kaldes 'ekstrakapillær', når der henvises til celler i Bowman's rum.

En halvmåne er en halvmåneformet samling af celler i Bowmans rum. En halvmåne består sædvanligvis af prolifererende parietale epitelceller og infiltrerende monocytter. Udtrykket "membranous" anvendes til glomerulonefritis domineret af ekspansion af den glomerulære basalmembran (GBM) ved immunforekomster. Sklerose refererer til en forøgelse af mængden af ​​homogent nonfibrillar ekstracellulært materiale med samme ultrastrukturelle udseende og kemiske sammensætning som GBM og mesangialmatrix. Udtrykket "fibrose" refererer til deponering af collagen type I og type III. Fibrose er almindeligvis en konsekvens af heling af crescents eller tubulointerstitial inflammation.

Immunmekanismer af nyresygdomme:

Immunmedierede nyresygdomme er de mest almindelige årsager til nyresygdom i sluttrinnet (ESRD).

Den immune-medierede skade på nyre kan forekomme ved hjælp af følgende mekanismer:

1. Cirkulerende immunkomplekser (CIC) depositum i glomeruli og føre til glomerulær skade.

2. In situ immunkompleksdannelse i glomerulus og efterfølgende glomerulær skade.

3. Nedsat skader gennem anti-neutrofil cytoplasmiske antistoffer (ANCA'er).

4. T-cellemedieret nyreskade.

Nyresygdom ved CICs:

CIC'er i omsætningen fjernes effektivt af komplementproteinerne. CIC'erne kan dog deponere i glomeruli i nyrerne, små blodkar eller synovium i leddene og forårsage glomerulonephritis, vaskulitis og arthritis. Årsagerne til deponeringen af ​​CIC'er på disse websteder er ikke kendt. De deponerede immunkomplekser fører til aktiveringen af ​​komplementsystemet og resulterer i akkumulering af inflammatoriske celler på deponeringsstedet; og mediatorerne frigivet af de inflammatoriske celler beskadiger vævene på stedet for immunekompleksaflejring og resulterer i sygdom.

Deponering af CIC'er i nyren resulterer i følgende menneskelige sygdomme:

jeg. Serum sygdom nefritis

ii. Cryoglobulinæmisk glomerulonefritis

iii. Post-infektiøs glomerulonefritis

iv. Lupus nefritis

In situ Immunkompleks dannelse i nyre:

Antistoffer i kredsløbet binder til antigener i nyren og danner in situ immunkomplekser i nyrerne: 1. Antiger, der er iboende for nyrerne (For eksempel type II-kollagenantigen i GBM) binder til cirkulerende antistoffer og form in situ immunkomplekser.

2. Antiger, der er plantet i nyren, binder med cirkulerende antistoffer og danner in situ immunkomplekser.

Direkte immunfluorescensmikroskopi (DIFM) undersøgelser afslører to mønstre af immunofluorescerende farvning af antistoffer på GBM.

1. Lineær immunofluorescerende farvning af GBM eller rørformet basalmembran (fx immunfluorescerende farvning af intrinsisk antigen af ​​GBM ved anti-glomerulære basalmembranantistoffer).

2. Granulær immunofluorescensfarvning af GBM antyder tilstedeværelsen af ​​et diskontinuerligt antigen på GBM (For eksempel antigener, der deponeres i nyren).

Nyreskader gennem anti-neutrofile cytoplasmiske antistoffer (ANCA'er):

Der er to typer ANCA'er, cytoplasmiske ANCA'er (cANCA'er) og perinucleære ANCA'er (pANCA'er). Wegeners granulomatose, Churg-Strauss syndrom og mikroskopisk polyangitis er systemiske vaskulitis sygdomme forbundet med tilstedeværelsen af ​​ANCA'er. Den præcise rolle ANCA'er i patogenesen af ​​vaskulitis i disse sygdomme er ikke kendt.

ANCA'erne foreslås at forårsage vaskulitis ved hjælp af følgende mekanismer:

jeg. Målantigenerne (myeloperoxidase og proteinase-3) af ANCA'er er molekyler i neutrofile cytoplasma. Stimulering af neutrofiler med cytokiner kan resultere i ekspressionen af ​​de cytoplasmatiske målantigener på de neutrofi-cytoplasmiske membraner. (Årsagen til og mekanismen for cytokinstimulering af neutrofilerne og ekspression af myeloperoxidase og proteinase-3 på den cytoplasmatiske membran er ikke kendt. Virusinfektioner menes at være ansvarlige for cytokinstimuleringen af ​​neutrofiler.) ANCA'erne i cirkulationen virker sammen med myeloperoxidase- eller proteinase-3-antigenerne udtrykt på overfladen af ​​neutrofile kan føre til adhæsion af neutrofile celler til endotelcellerne og degranulering af neutrofiler, der kan føre til inflammatoriske reaktioner.

T-lymfocytmedieret nyreskade:

Undersøgelser af dyremodeller af tubulointerstitial nefritis antyder, at T-celler kan være involveret i patogenesen af ​​nefritis. Genetisk modtagelige stammer af mus udvikler en cellemedieret form af tubulointerstitiel nefritis 6 til 7 uger efter immunisering med kanin-tubulointerstitiel membran (TBM). De immuniserede mus udvikler både anti-TBM antistoffer og anti-TBM T lymfocytter. Overførsel af T-cellerne (men ikke serumet) fra de immuniserede mus til ikke-immuniserede mus resulterer i udvikling af nyresygdom i de ikke-immuniserede mus.

Antiglqmerular Basement Disease:

Antiglomerulær kælder (anti-GBM) sygdom er en sjælden autoimmun sygdom, hvor cirkulerende autoantistoffer er rettet imod et antigen (type IV-kollagen), som normalt er til stede i den glomerulære basalmembran (GBM) og inducerer RPGN og crescentisk GN. Akut nefritisk syndrom er sjældent. 50 til 70 procent af patienter med anti-GBM-sygdom udvikler lungeblødning. Det kliniske kompleks af anti-GBM nefritis og lungeblødning betegnes almindeligvis 'Goodpasture's syndrome'.

Bortset fra Good Pasture's syndrom er nyresvigt og lungeblødning stødt på under forskellige forhold, som omfatter:

jeg. Alvorlig hjertesvigt kompliceret af lungeødem (ofte blodtyndet) og prerenal azotæmi.

ii. Nyresvigt fra enhver grund kompliceret af hypervolemi og lungeødem.

iii. Immunkompleks-medierede vaskulaturer (såsom SLE, HSP og cryoglobulinæmi).

iv. Pauci-immune vaskulider såsom Wegeners granulomatose og polyarteritis nodosa.

v. Infektioner som Legionnaire's sygdom

vi. Renal venetrombose med lungeemboli.

Detektion af anti-GBM antistoffer hos en patient med nyresvigt og lungeblødning er derfor afgørende for at diagnosticere anti-GBM sygdom.

Det C-terminale ikke-collagenøse domæne (NCI) af alfa-3-kæden af ​​type IV-kollagen er målantigenet af anti-GBM-sygdom, og dette domæne benævnes 'Goodpasture epitope'. Goodpasture-epitopen udtrykkes fortrinsvis i glomerulære og pulmonale alveolære kældermembraner.

Anti-GBM GN tegner sig for 20 procent af hurtigt progressive GN-tilfælde hos voksne og mindre end 10 procent af sådanne tilfælde hos børn. Hvis de ikke behandles, dør patienterne normalt på grund af nyresvigt.

Sygdommen kan forekomme i enhver alder. En bimodal distribution ses dog med toppe ved 30 år og 60 år. God græssyndrom forekommer typisk hos unge mænd (5 til 40 år), og forholdet mellem mænd og kvinder er 6: 1. Patienter, der præsenterer under den anden top i det sjette årti, har sjældent lungeblødning.

patogenese:

Udløseren for tab af tolerance over for Goodpature-epitopen er ikke kendt. Der kan være en genetisk disponering som foreslået af sygdomsforeningen med HLA-DRw2. Anti-GBM antistoffer binder til GBM, der fører til komplement aktivering og efterfølgende leukocyt rekruttering og resulterer i nekrotiserende proliferativ GN, glomerulær kapillær vægafbrydelse, lækage af fibrin i Bowmans rum- og halvmåneformation. I lungerne forstyrrer en lignende sekvens af hændelser den alveolære kapillærvæg og forårsager lungeblødning.

Sygdommen kan udløses af eksponering af inhaleret toksin (kulbrinter, benzindamp) eller infektioner. Rygere er mere tilbøjelige til at udvikle lungeblødning end ikke-rygere.

Kliniske egenskaber:

De fleste patienter med anti-GBM-sygdom forekommer med systemisk sygdom og enten akut nefrit eller lungesammenhæng. Nogle patienter kan præsentere med alle tre funktioner. Pulmonal inddragelse kan gå forud for starten af ​​GN efter flere år, eller det kan udvikle sig efter påvisning af nyreinddragelse.

jeg. Patienter har lav feber, hovedpine, anoreksi, utilpashed, opkastning, vægttab og træthed.

ii. Symptomer på nyreinddragelse omfatter hæmaturi, oliguri og ødem. Hypertension er usædvanlig og forekommer i færre end 20 procent af tilfældene.

iii. Symptomer på lunger involvering omfatter åndenød, hoste og ekspektorering af sputum, der spænder fra blodstrenget sputum til massiv hemoptyse. Hemoptysis kan foregå med en følelse af varme inde i brystet.

iv. Ca. 30 procent af patienterne er ANCA positive nogle gange i løbet af sygdommen, og sådanne patienter kan have kløende hududslæt og arthralgi.

Laboratorieundersøgelser:

jeg. urinalyse:

Brutto eller mikroskopisk hæmaturi forekommer. Nefritisk urinsediment med dysmorfa røde celler og røde cellekaster ses. Proteinuri på et niveau under nefritisk rækkevidde forekommer.

ii. Immunofluorescensundersøgelse afslører tilstedeværelsen af ​​cirkulerende IgG anti-GBM antistoffer. Påvisning af serum anti-GBM antistof er pathognomonic. Imidlertid ses falske negative resultater i 10 til 40 procent af tilfældene.

iii. Direkte enzymbundet immunoassay ved anvendelse af nativt eller rekombinant human alpha -3 (type IV collagen) NCI antigen som substratet er en mere følsom og specifik test. Falske negative resultater er mindre end 5 procent.

iv. Komplementniveauer er normalt normale. 30 til 80 procent af patienterne kan have C3-niveau under det normale interval.

v. ANCA:

30 procent af patienter med anti-GBM sygdom er ANCA positive; blandt dem er 75 procent pANCA positive og 25 procent er cANCA positive. Anti-GBM-sygdomspatient med ANCA-positivitet er mere tilbøjelig til at reagere på terapi.

vi. Renalbiopsi er normalt ikke nødvendig til diagnosticering af anti-GBM-sygdom, hvis der allerede er registreret cirkulerende anti-GBM-antistoffer. Imidlertid er histologiske fund nyttige til terapi og vurderer prognosen.

Lysmikroskopi afslører diffus proliferativ GN med fokale nekrotiserende læsioner og crescents i> 50 procent af glomeruli (crescetic GN). IFM afslører en lineær båndlignende aflejring af IgG langs GBM. Lignende C3-forekomster forekommer hos 70 procent af patienterne. (Der er kun to andre nyretilstande med lineær IgG-farvning, diabetisk nefropati og fibrillær glomerulonephritis.) Ibland findes IgG-aflejring langs den rørformede basalmembran og tubulointerstitial inflammation. Fokale og afbrudte lineære aflejringer af IgG langs den alveolære kapillærkældermembran kan ses.

vii. Imaging studier af bryst og nyrer.

Anti-GBM-sygdommen er forbundet med andre autoimmune sygdomme, såsom Wegener's granulomatose, mikroskopisk polyangitis, skjoldbruskkirtelsygdom, cøliaki, inflammatorisk tarmsygdom og maligniteter.

Behandling:

Patienter, der har brug for dialyse ved præsentation, genopretter sjældent nyrefunktionen. Serielle anti-GBM titere er nødvendige for at vurdere responsen på terapi. Tilbagefald er ikke usædvanligt, og stigende antistoftiters heraldiske tilbagefald. Hos patienter med ESRD kan nyretransplantation være påkrævet. Patienterne behandles med plasmaferese og immunosuppressive midler.

Generelt udføres akut plasmapherese dagligt eller på alternative dage, indtil anti-GBM antistoffer ikke påvises i omsætningen, hvilket kan tage 1 til 2 uger. Samtidig initieres prednison med cyclophosphamid eller azathioprin til at undertrykke ny syntese af anti-GBM-antistoffer. Hastigheden af ​​initiering af terapi er afgørende for at bestemme udfaldet.

Anti-GBM-antistofferne i en patient med anti-GBM-sygdom kan påvirke en normal transplanteret nyre ved nyretransplantation. Hvis anti-GBM antistoffer er til stede hos en patient, skal transplantationen udskydes i mindst 2 til 3 måneder efter antistoffernes forsvinden i cirkulationen.

Patienter med Alports syndrom (arvelig døvhed og GN) mangler den gode græs epitop på GBM. Ved transplantation af en normal nyre til en patient med Alports syndrom genkender patienten Goodpasture-epitoperne i glomeruli i den transplanterede nyre som fremmed og producerer antistoffer mod de gode græsepitoper; ca. 50 procent af Alports syndrompatienter udvikler anti-GBM-antistoffer, og nogle få patienter oplever graftfejl på grund af udviklingen af ​​anti-GBM-antistoffer.

Poststreptokok Glomerulonefritis:

Den kliniske præsentation af akut poststreptokok glomerulonefritis (APSGN) er et fuldt blæst nefritisk syndrom med oligurisk akut nyresvigt. De akutte GN-efterfølgende streptokokinfektioner er kendetegnet ved pludselig udseende af hæmaturi, proteinuri, RBC-kaster i urinen, ødem og hypertension med eller uden oliguri. Denne sygdom blev anerkendt som en komplikation af konvalescensperioden for skarlagensfeber i det 18. århundrede.

ætiologi:

APSGN er forårsaget af infektioner med bestemte stammer af gruppe A streptokokker, der er kendt som nefritogene stammer.

jeg. APSGN følger hudinfektioner forårsaget af gruppe A streptokokker M typer 2, 47, 49, 55, 60 og 57.

ii. APSGN følger halsinfektion forårsaget af gruppe A streptokokker M type 1, 2, 3, 4, 12, 25 og 49. Immunitet over for nefritogene stammer af streptokokker er typespecifik og langvarig, og gentagne infektioner og nefrit er sjældne. Mange funktioner i APSGN tyder på, at sygdommen er medieret af immunkomplekser. Imidlertid er arten af ​​antigen-antistof-interaktion ikke kendt.

patogenese:

APSGN antages at forekomme på grund af immunkomplekser indeholdende streptokok antigener og også på grund af autoimmun reaktivitet. To antigener fra nephritogenie streptokokkerne er for tiden under undersøgelse med hensyn til deres patogenese i APSGN. De to antigener har affinitet for glomeruh, og de inducerer også antistofrespons.

1. Streptokok-antigen-zymogenet er en precursor for exotoxin B. Majoriteten af ​​APSGN-patienter har forhøjede niveauer af antistoffer mod zymogen.

2. Det andet streptokok-antigen, der undersøges, er glyceraldehydphosphatdehydrogenase (GADPH), der også er kendt som presorbingsantigen (PA-Ag). Intravenøs injektion af PA antigen forårsager akut GN i dyr. Antistoffer mod PA-antigen findes i de fleste af APSGN-patienterne, hvorimod antistoffer mod PA-antigener er lave eller fraværende i ukomplicerede streptokokinfektioner eller patienter med reumatisk feber. PA antigen aktiverer den alternative vej for komplementaktivering.

APSGN påvirker typisk børn mellem 2 og 12 år. Begge køer er lige så berørt.

Kliniske egenskaber:

En historie, der tyder på forrige streptokokinfektion (såsom faryngitis, tonsillitis eller pyoderma) er en forudsætning for diagnosen APSGN. Generelt er der en latent periode på 1 til 2 uger efter en halsinfektion og 3 til 6 uger efter en hudinfektion. [Begyndelse af tegn og symptomer samtidig med faryngitis (også kaldet synfaryngisk nefritis) er mere tilbøjelig til at være IgA nefropati end APSGN.]

jeg. Akut nefritisk syndrom, der præsenterer som ødem, hæmaturi og hypertension med eller uden oliguri er den hyppigste præsentation af APSGN.

ii. Brun, te eller cola-farvet urin er ofte det første kliniske symptom, hvilket skyldes hæmolysen af ​​RBC'er, som har trængt ind i den glomerulære basalmembran og passeret ind i det rørformede system.

iii. Hæmaturi.

iv. Pludselig blødhed i ansigtet eller øjenlågene er et almindeligt symptom. Puffiness er fremtrædende ved opvågnen og har tendens til at aftage ved slutningen af ​​dagen, hvis patienten er aktiv. Nogle patienter kan have generel ødem. Nyresvigt i udskillelse af salt og vand er årsagen til ødem.

v. Flank eller rygsmerter på grund af hævelse af nyrekapslen.

vi. Hypertension forekommer hos 60 til 80 procent af patienterne og er mere almindelig hos ældre patienter. Salt og vandretention kan være årsagen til hypertension. Ved genoprettelsen af ​​glomerulær filtreringshastighed, tab af ødem og normalisering af plasmaniveauet, vender blodtrykket tilbage til normal. Hvis hypertension fortsætter, indikerer det progression til et kronisk stadium, eller sygdommen kan ikke være APSGN.

vii. Hypertensive encefalopati forekommer hos 5 til 10 procent af patienterne, og de forbedrer sædvanligvis uden nogen neurologiske følgevirkninger.

viii. Oliguri forekommer i 10 til 50 procent tilfælde, og det indikerer svær halvmåneform af sygdommen. Oliguri er ofte forbigående og diurese forekommer inden for 1 til 2 uger.

ix. Venstre ventrikulær dysfunktion med eller uden hypertension eller perikardial effusion kan forekomme under de akutte kongestive og konvalescerende faser.

Laboratorieundersøgelser:

Serologiske undersøgelser er nødvendige for at undersøge tidligere streptokokinfektion. Antistoffer til ekstra cellulære streptokokprodukter er påviselige hos ca. 95 procent af patienterne med pharyngitis og 80 procent af patienterne med hudinfektion. Serumantistof testene er relativt specifikke, med en falsk positiv rate på 5 procent. Serumantistoftitre stiger efter 1 uges infektion, spids efter 1 måned og vender tilbage til normale niveauer efter flere måneder. Tidlig antibiotikabehandling kan forhindre udvikling af antistofrespons.

en. Anti-streptolysin O (ASO), anti-streptokinase (ASKase), anti-nicotinamid adenin-dinukleotid (anti-NAD), antihyaluronidase (AHase) og anti-DNAse B-antistoffer er generelt positive hos patienter med faryngitishistorie.

b. Anti-DNAse B og anti-AHase er ofte positive hos patienter med streptokok hudinfektioner.

c. Streptozymtest detekterer ASO, anti-DNAse B, anti-AHase og anti-NAD.

d. Anti-zymogen-test er rapporteret at være mere nyttig ved diagnosen streptokokinfektion hos patienter med GN.

e. Høje titere af antistoffer mod glyceraldehyder phosphat dehydrogenase ses i APSGN.

f. CIC'er er påviselige hos omkring 60 procent af patienterne.

g. 43 procent af patienterne med APSGN er positive for RF.

h. Blodurea og kreatinin er forhøjet.

jeg. CH50 og serum C3 niveauet er markant faldet inden for 2 uger hos ca. 90 procent af patienterne,

j. C4 niveauer er normale (hvilket tyder på aktivering af alternativ komplementvej). Hos nogle patienter kan C2 og C4 være nedsat, hvilket tyder på, at både klassiske og alternative komplementetsveje er involveret. I de fleste af de ukomplicerede patienter vender komplementniveauerne tilbage til det normale i 6 til 8 uger. Vedvarende deprimerede niveauer efter 8 uger tyder på muligheden for en anden årsag, såsom tilstedeværelsen af ​​en C3 nefritisk faktor (henvises til membran proliferativ GN).

k. De fleste patienter har forbigående hypergammaglobulinæmi og blandet cryoglobulinæmi.

l. urinalyse:

jeg. Hæmaturi og proteinuri er til stede i alle tilfælde. Hæmaturi opløses normalt inden for 3 til 6 måneder, men kan fortsætte op til 18 måneder. Mikroskopisk hæmaturi kan detekteres hos patienter, hvor sygdommen ellers er klinisk løst.

ii. Urinsediment har RBC'er, RBC-støber, WBC'er og granulære støber.

iii. Ca. 5 til 10 procent af APSGN-patienter har proteiner i nefrotisk rækkevidde. Proteinuri forsvinder sædvanligvis om 6 måneder. Patienter med nefroticrange proteinuri i den akutte fase eller vedvarende tunge proteinuri har en værre prognose.

m. Nyrebiopsi:

APSGN diagnostiseres normalt ved kliniske træk og serologiske fund uden genoprettelse af nyrebiopsi, især hos børn med en typisk streptokokinfektion. Den karakteristiske lysmikroskopi læsion er diffus proliferativ glomerulonephritis.

Glomeruli er hypercellulære. Et stort antal polymorfonukleære leukocytter er til stede og kaldes ofte som exudativ GN. Der er ingen nekrose i den glomerulære tuft. Normalt påvirkes kun en lille procentdel glomeruli af crescents. Tubulerne er normale hos de fleste patienter. Der kan være hyalindråber (proteinreabsorptionsdråber) i de proksimale konvolutte rør. De interstitielle områder viser ødem og infiltration med polymorfonukleære celler og monocytter.

IFM:

Ved renale biopsier hos patienter med 2 til 3 ugers sygdom ses diffus granulært mønster af IgG- og C3-aflejringer langs glomerulær kapillærvæg og mesangium. Hvis der foreligger betydelige mængder IgA, skal en alternativ diagnose overvejes. Tre forskellige immunfluorescerende mønstre er blevet beskrevet:

1. 'Stjernehimmelmønsteret' er et uregelmæssigt fint granulært mønster med små aflejringer, der ofte ligger på den glomerulære kældermembran, der ligger over mesangiumet. Det "stjerneklare himmelmønster" ses ofte i sygdommens tidlige fase.

2. Det mesangiale mønster er kendetegnet ved granulære aflejringer af C3 med eller uden IgG, og dette mønster er nært beslægtet med et opløsningsmønster.

3. Det "reb- eller kranslignende mønster" består af store og tæt pakket indpakningsaggregater. Dette mønster svarer til humpene på den subepiteliale side af den granulære kapillærvæg set på EM.

Immun EM viser tilstedeværelsen af ​​glomerulære subepiteliale elektron-tætte immuntypeaflejringer, der betegnes som "humps".

Behandling:

Symptomatisk terapi baseret på klinisk sværhedsgrad anbefales til behandling af patienter med APSGN. I den akutte fase bør vand og salt begrænses. Formålet med behandlingen er at kontrollere ødem og hypertension. Loop diuretika gives, hvis signifikant ødem eller hypertension udvikler sig. Hvis diuretika ikke er tilstrækkelige til at kontrollere hypertension, kan calciumkanalblokkere eller angiotensinkonverterende enzymhæmmere indgives.

Intravenøs nitrosoprussid anvendes til at kontrollere malign hypertoni. Livstruende hyperkalæmi og uremi behandles ved dialyse. Corticosteroider, immunosuppressive midler og plasmaferesese er ikke generelt angivet. Streptokokinfektion bør behandles med antibiotika. APSGN bærer en fremragende prognose og fører sjældent til nyresygdom i slutstadiet. Mikroskopisk hæmaturi kan være til stede så længe som 1 år efter den akutte episode, men voksne kan blive efterladt med resterende nedsat nyrefunktion.

Tidlig død er ekstremt sjælden (<1%) hos børn, men hos voksne er dødeligheden 25 procent, hvilket er sekundært for kongestivt hjertesvigt og azotæmi.

Throat swabs af familiemedlemmer og tætte kontakter bør tages, og hvis de bakterielle kulturer detekterer forekomsten af ​​nefritogene streptokokker, skal de pågældende personer behandles med oral penicillin eller erythromycin (hvis det er allergisk over for penicillin) i 7 til 10 dage for at forhindre spredning af de nefritogene streptokokker til andre.

Pauci-Immun Glomerulonefritis:

De vigtigste pauci-immune GN er:

jeg. Idiopatisk, nyretærsket crescentisk GN

ii. Mikroskopisk polyarteritis nodosa

iii. Wegeners granulomatose

Den almindelige kliniske præsentation af pauci-immun GN er RPGN, og den sædvanlige patologi er nekrotiserende GN med crescents, der påvirker mere end 50 procent glomeruli (crescentic GN). ANCA er detekterbart hos de fleste patienter.

Idiopatisk, renal-begrænset crescentisk glomerulonefritis:

Denne lidelse er mere almindelig i middelalderen og har en lille mandlig overvejelse. Patienterne præsenterer typisk med funktioner i RPGN.

jeg. ANCA (normalt IgG pANCA) kan påvises hos 70 til 90 procent af patienterne.

ii. ESR og CRP niveauer kan være forhøjet.

iii. C3 niveauer er normale.

iv. Cirkulerende immunkomplekser og anti-GBM-antistoffer er ikke påviselige.

v. De fleste patienter har crescents på lysmikroskopisk undersøgelse af nyrebiopsi, der ofte er forbundet med nekrotiserende GN. Immunaflejringer er skarpe eller fraværende. Immunofluorescensmikroskopi detekterer rigelige fibrinaflejringer i crescenterne. Aggressiv behandling med kortikosteroider med eller uden cyclophosphamid eller azathioprin er nødvendig.

Primære glomerulopatier:

Primære glomerulopatier er glomerulære sygdomme, hvor sygdomspatologien er begrænset til nyrerne, og de systemiske træk ved sygdommen er en direkte følge af den glomerulære dysfunktion.

Der er stort set fem store kliniske præsentationer af glomerulopati:

1. Akut nefritisk syndrom

2. Hurtigt progressiv glomerulonefritis (RPGN)

3. Nefrotisk syndrom

4. Asymptomatiske abnormiteter i urinsedimentet (hæmaturi, proteinuri)

5. Kronisk glomerulonefritis.

Akut nefritisk syndrom:

Akut nefritisk syndrom er det kliniske korrelat mellem akut glomerulær inflammation. Akut nefritisk syndrom er karakteriseret ved pludselig opstart (over dage til uger) akut nyresvigt og oliguri (400 ml urin / dag). Under akut glomerulær inflammation infiltrerer inflammatoriske celler i glomerulus, og der er proliferation af residente glomerulære celler.

Disse hændelser fører til obstruktion af glomerulær kapillær lumen og resulterer i nedsat renal blodgennemstrømning og GFR. Skaderne på glomerulære kapillærvægge resulterer i urinfundamentet af røde blodlegemer, røde blodlegemer, dysmorfa røde blodlegemer, leukocytter og subnefrotisk proteuri på 3, 5 g / 24 timer (nefritisk urinsediment).

Proliferativ glomerulonephritis er det patologiske korrelat af akut nefritisk syndrom. Når mere end 50 procent af glomeruli er involverede, er det kendt og akut diffus proliferativ GN. I mildere former for nefritisk skade kan den cellulære proliferation være begrænset til mesangium og er kendt som mesangioproliferativ GN. Nefritisk syndrom med oligurisk nyresvigt er den klassiske præsentation af poststreptokok glomerulonefritis.

Hurtigt progressiv glomerulonefritis:

Hurtig progressiv glomerulonefritis (RPGN) defineres som enhver glomerulær sygdom, der er kendetegnet ved omfattende crescenter (normalt> 50%) som det primære histologiske fund og ved et hurtigt tab af nyrefunktion (normalt et 50% fald i glomerulær filtreringshastighed inden for 3 måneder) som den kliniske korrelation.

Hurtigt progressiv glomerulonefritis (RPGN) er det kliniske korrelat af mere subakut glomerulær inflammation. Nyresvigt udvikler sig over en periode på uger til måneder i forbindelse med et nefritisk urinsediment, subnefrotisk proteinuri og variabel oliguri, hypevolemi, ødem og hypertension. Den klassiske patologiske korrelat af RPGN er crescentisk glomerulonephritis. Crescents defineres som tilstedeværelsen af ​​2 eller flere lag celler i Bowman rummet. Tilstedeværelsen af ​​crescents i glomeruli er en markør for alvorlig glomerulær skade. De største deltagere i halvmåneformationen er koagulationsproteiner, makrofager, T-celler, fibroblaster og parietale epitelceller.

Årsager til RPGN:

1. Primær glomerulær sygdom: Idiopatisk eller primær crescentisk GN er klassificeret i 4 typer:

jeg. Type I med lineære forekomster af IgG (anti-GBM sygdom).

ii. Type II med granulære aflejringer af immunoglobulin (immunkompleksmedieret GN).

iii. Type III med få eller ingen immunforsvar (pauci- immune).

A. ANCA-associeret (renal begrænset mikroskopisk polyarteritis)

B. ANCA-negativ.

iv. Type IV. Kombination af type I og type III A.

2. Infektionssygdomme [såsom akut poststreptokok GN (APSGN), infektiv endokarditis, shuntnefritis]

3. Multisystem sygdom (såsom SLE, HSP, Wegeners granulomatose, essentiel blandet cryoglobulinæmi)

4. Narkotika (såsom penicillamin, hydralazin, allopurinol, rifampin)

5. Overlejret eller anden primær glomerulær sygdom.

Klinisk præsentation:

jeg. Symptomer på svaghed, kvalme og opkastning (indikativ for azotæmi) er normalt til stede.

ii. Nogle patienter er tilstede med tegn og symptomer på nyresygdom (For eksempel anæmi, hæmaturi, væskeretention, oliguri eller uremi).

iii. Patienter til stede med symptomer på deres primære ætiologi (såsom SLE, Goodpasture's syndrom, Wegeners granulomatose).

iv. Perifert ødem er til stede hos 10 procent af patienterne.

v. Blodtrykket kan være normalt eller lidt forhøjet.

Laboratorieundersøgelser:

Hurtig diagnose og hurtig behandling er nødvendig for at undgå udvikling af irreversibel nyresvigt. Renalbiopsi og serumundersøgelser er nødvendige til diagnose.

jeg. ESR er normalt forhøjet.

ii. Blod urea og kreatinin niveauer er forhøjet.

iii. urinalyse:

Modest proteinuri (1 til 4 g / dag), mikroskopisk hæmaturi, RBC'er, RBC-støber og WBC-støber ses. Sjældent kan urinfundene være minimal. En fravær af aktivt urinsediment udelukker ikke diagnosen af ​​RPGN.

iv. Serumkryoglobulinniveauer kan være forhøjet i kryoglobulinæmi.

v. Renalbiopsi er normalt påkrævet for at diagnosticere RPGN typer I, II og III. Immunofluorescensmikroskopi fund af renal biopsi væv:

en. Lineære aflejringer af immunoglobulin langs GBM ses i anti-glomerulær basalmembran (GBM) sygdom (RPGN type I).

b. Granulære aflejringer af immunoglobulin ses i RPGN type II.

c. Paucity eller fravær af immunglobulin er træk ved pauci-immunkompleks GN (RPGN type III).

vi. Serologiske undersøgelser er nyttige ved diagnosticering af RPGN:

en. 90 til 95 procent af patienterne med anti-GBM sygdom er positive for serum anti-GBM antistoffer. Patienter med anti-GBM er normalt negative for ANCA, og komplementniveauerne er normalt normale (RPGN type I).

b. Patienter med immunkompleks GN har lave C3 og C50 (90% af patienterne), og de er negative for anti-GBM antistoffer og ANCA (RPGN type II).

c. Mange patienter med pauci-immun GN har cirkulerende ANCA. Pauci-immune GN-patienter er negative for anti-GBM-antistoffer, og serumkomplementniveauerne er normale.

Nefrotisk syndrom:

Udtrykket nefrotisk syndrom blev dannet af Calvin og Goldberg. Nefrotisk syndrom er et klinisk kompleks præget af en række nyre- og ekstra nyrefunktioner. Proteinuri er det mest fremtrædende træk ved nefrotisk syndrom. Proteinuri resulterer fra den ændrede permeabilitet af glomerulær filtreringsbarriere for protein, nemlig GBM og podocytterne og deres spaltemembraner. De andre komponenter i nefrotisk syndrom er sekundært for urinproteintab og kan forekomme med mindre grader proteinuri eller kan være fraværende selv med massiv proteinuri.

En negativt ladet filtreringsbarriere (som består af proteoglycan-molekyler af heparansulfat) forhindrer normalt filtrering af lav-MW-anioniske plasmaproteiner på tværs af GBM. Hos patienter med nefrotisk syndrom er koncentrationen af ​​heparansulfat i GBM lav, og store mængder protein krydser GBM og udskilles i urin.

Proteinuri på> 150 mg / 24 timer er unormalt og kan skyldes en række mekanismer.

jeg. Glomerulær proteinuri skyldes lækage af plasmaproteiner gennem en forstyrret glomerulær filtreringsbarriere.

ii. Tubular proteinuri skyldes svigt af tubulær reabsorption af plasmaproteiner med lav molekylvægt, som normalt filtreres, men reabsorberes og metaboliseres af det rørformede epitel. Tubular proteinuri overstiger næsten aldrig 2 g / 24 timer og forårsager således per definition aldrig nefrotisk syndrom.

iii. Overflow proteinuri skyldes filtrering af proteiner, sædvanligvis immunoglobulin-lette kæder, som er til stede i overskud i cirkulationen.

Det mest fremtrædende træk ved nefrotisk syndrom er proteinuri (> 3, 0 til 3, 5 g / 24 timer), hypoalbuminæmi, ødem, hyperlipidæmi, lipduria og hyperkoagulabilitet. Fra det terapeutiske synspunkt kan nefrotisk syndrom klassificeres som steroidfølsomt, steroidresistent, steroidafhængigt eller hyppigt tilbagefaldende nefrotisk syndrom.

Følgende seks enheder tegner sig for mere end 90 procent af nefrotiske syndrom tilfælde hos voksne.

1. Minimal forandringssygdom (MCD)

2. Fokal og segmental glomerulosklerose (FSGS)

3. Membranøs glomerulopati

4. MPGN

5. Diabetisk nefropati

6. Amyloidose

Minimal Change Disease:

Minimal forandringssygdom (MCD) er så navngivet, fordi den glomerulære størrelse og arkitekturen er normale ved lysmikroskopi. MCD er den mest almindelige enkelt form for nefritisk syndrom hos børn. Det refererer til en histologisk læsion i glomerulus, der næsten altid er forbundet med nefrotisk syndrom. MCD tegner sig for omkring 80 procent af nefrotisk syndrom hos børn under 16 år og 20 procent hos voksne. MCD er også kendt som lipoid nefrose eller nil sygdom eller fodproces sygdom. Etikologien af ​​MCD er ikke kendt.

jeg. De fleste tilfælde af MCD er idiopatisk. Det er postuleret, at MCD er en T-celle-medieret lidelse, hvor T-cellecytokinerne skader de glomerulære epitelfodprocesser. Dette fører igen til en nedsat syntese af polyanioner, som udgør den normale ladningsbarriere for filtrering af makromolekyler, såsom albumin. Følgelig påvirkes den glomerulære filtrering, og albumin lækker ind i urinen.

ii. Hos 10-20 procent af patienterne kan MCD være forårsaget af stoffer (NSAIDs, rifampin, IFN, ampicillin, trimethadion), toksiner (kviksølv, lithium, bi-sting), infektioner (infektiøs mononukleose, HIV), immuniseringer og tumorer lymfom, carcinom, andre lymfoproliferative sygdomme). MCD er to gange hyppigere hos drenge end piger, mens hos voksne er frekvensen ens i begge køn. Incidensen toppe ved 2 år og ca. 80 procent af børnene er yngre end 6 år på diagnosetidspunktet.

Kliniske egenskaber:

jeg. Patienter med MCD kan forekomme med hypovolemi, hypertension, tromboembolisme eller infektion.

ii. Afhængig ødem er det mest fremtrædende tegn.

iii. Blodtrykket er normalt normalt hos børn, men blodtrykket kan være forhøjet hos voksne.

iv. Kraftigt tab af protein i urinen over en længere periode fører til en tilstand af proteinudtømning med muskeludslip, udtynding af huden og vækstfejl.

Meget få patienter med MCD fremskridt til ESRD. Den mest alvorlige komplikation af MCD er hypovolemisk shock. Hypovolemisk shock forekommer typisk under den edeemdannende fase af tilbagefald og kan udfældes ved diarré, sepsis, dræning af ascetisk væske eller anvendelse af diuretika. Tromboemboliske hændelser er alvorlige komplikationer af det nefrotiske syndrom. Perifer trombose kan resultere i gangrene og dyb venetrombose i ben eller bækkenvener kan føre til lungeemboli.

Laboratorieundersøgelser:

jeg. Urinanalyse kan afsløre dybt proteinuria og ovale fedtlegemer.

ii. Albumin til kreatininkoncentration er mere end 5.

iii. Serumalbuminniveau er lavt. Nefrotisk syndrom hos børn er defineret af et serumalbumin mindre end 2, 5 g / dl.

iv. Hyperlipidæmi.

v. Nyrefunktionen er normalt normal, undtagen i tilfælde af udiagnosticeret FSGS eller i tilfælde, der udvikler sig til akut nyresvigt.

vi. Serologiske undersøgelser (herunder anti-nukleare antistoffer, komplement og cryoglobuliner) er normale.

vii. På grund af den høje forekomst af MCD hos børn med nefrotisk syndrom, er en empirisk undersøgelse af kortikosteroider forsøgt som det første trin. Renalbiopsi udføres kun i steroidresistente tilfælde. Generelt, hvis proteinuri forbliver efter 2 tilbagefald eller kurser med steroider, udføres nyrebiopsi inden initiering af cytotoksisk eller immunosuppressiv terapi.

Den glomerulære størrelse og arkitekturen er normale eller næsten normale i lysmikroskopi. Immunoglobuliner og komplementaflejringer er sædvanligvis negative ved immunofluorescensmikroskopi. Elektronmikroskopisk undersøgelse afslører tilbagetrækningen af ​​epitelfodprocesserne, som blev beskrevet i ældre litteratur som fodprocesfusion.

Behandling:

Spontan remission forekommer hos 30 til 40 procent af børn med MCD, men spontan remission er mindre almindelig hos voksne. Cortikosteroider er behandling af valg af MCD hos børn, og prognosen er fremragende. Efter 8 uger med højt dosis oral glucocorticoider har cirka 90 procent af børnene og 50 procent af voksne tilbagekaldelser. Voksne reagerer langsommere end børn. Nephritisk syndrom recidiverer i omkring 50 procent af tilfældene efter seponering af glucocorticoider.

Steroidresistente patienter, og de patienter, der ofte recidiveres, behandles med immunosuppressive midler. Diuretika bruges til at mindske svær ødem. Tromboemboli bør forebygges ved at mobilisere patienten og omhyggelig opmærksomhed på venepunktur og intravenøse infusionssteder.

Fokal og segmental glomerulosklerose med halitose:

Etiologien af ​​primær fokal og segmental glomerulosklerose med halitose (FSGS) er ikke kendt. Idiopatisk FSGS præsenterer som nefrotisk syndrom (ca. 66% af tilfældene) eller subnefrotisk proteinuri (ca. 33% af tilfældene) i forbindelse med hypertension, mild nyreinsufficiens og unormalt urinsediment, der indeholder RBC og leukocytter. FSGS kan komplicere en række systemiske sygdomme. FSGS kan udvikle sig efter erhvervet tab af nefroner fra omfattende kirurgisk ablation af nymasse.

Den patognomoniske nyrehistologiske læsion i FSGS er sklerose med hyalinose, der involverer dele (segmenter) på færre end 50 procent (fokal) af glomeruli i et renalbiopsyvæv.

Spontane remissioner af primære FSGS er sjældne. Otte uger af glukokortikoidbehandling pålægger proteinuri i 20 til 40 procent af tilfældene. Cyclophosphamid og cyclosporin inducerer delvis remission eller fuldstændig remission hos 50 til 60 procent af steroid-responsive patienter, men er generelt ineffektive i steroidresistente tilfælde. Plasmaferese har en variabel succes med at kontrollere det nefrotiske syndrom.

Efter nyretransplantation har 50 procent af tilfældene tilbagefald af FSGS i allograften, og graftabet forekommer i 10 procent tilfælde.

Membranøs Glomerulopati:

Sygdommen hedder membranøs glomerulopati på grund af det karakteristiske lysmikroskopiske udseende af renal biopsi, nemlig diffus fortykning af GBM. Den diffuse fortykkelse af GBM er mest tydelig ved periodisk sur-Schiff (PAS) farvning.

Membranøs glomerulopati er en af ​​de mest almindelige former for nefrotisk syndrom hos voksne. Membranøs glomerulopati kan være idiopatisk eller sekundær. De to former kan skelnes mellem kliniske, laboratorie- og histologiske egenskaber.

Patogenesen af ​​idiopatisk membranøs glomerulopati er ikke kendt. Det er en immunologisk medieret sygdom, hvor immunkomplekser deponeres i subepitelialet. Immunkomplekser kan udvikles ved dannelse af immunkomplekser in situ eller ved deponering af CIC'er. Antigenerne involveret i udviklingen af ​​primær membranøs glomerulopati er ikke kendte. Antigenerne kan være placeret i subepitelrummet. Mange af antigenerne i den sekundære membranøse glomerulopati er heller ikke kendte; hepatitis B overflade antigen og hepatitis E antigen er blevet fundet i immunforsvaret; thyreoideantigener (hos patienter med skjoldbruskkirtlen) er blevet identificeret i aflejringerne.

Konstatering af urin C5b-C9 er blevet foreslået som en test for at følge sygdomsaktiviteten.

Årsager:

De sekundære former for membranøs glomerulopati kan forekomme i autoimmune sygdomme (såsom SLE, systemisk sklerose, reumatoid arthritis, Hashimato's thyroiditis), infektionssygdomme (såsom enterokok endokarditis, hepatitis B, hepatitis C, spedalskhed, filariasis, hydatid sygdom, malaria, schistosomiasis, syfilis), malignitet (såsom carcinom, leukæmi, lymfom, melanom) og lægemidler (captopril, guld, lithium, penicillamin, probenecid, kviksølvholdige forbindelser).

Membranøs glomerulopati er en førende årsag til nefrotisk syndrom hos voksne (30 til 40%) og en sjælden årsag hos børn (5%). Topincidensen er mellem 30 og 50 år, og forholdet mellem mænd og kvinder er 2: 1. Ca. en tredjedel af den voksne membranøs glomerulopati opstår i forbindelse med systemiske sygdomme som SLE, hepatitis B infektion, malignitet og lægemiddelbehandling med guld og penicillamin.

Kliniske egenskaber:

Sygdommens indtræden er lumsk og patienter kan præsentere med uspecifikke klager over anoreksi, utilpashed og træthed.

jeg. Mere end 80 procent af patienterne, der er til stede med nefrotisk syndrom, er proteinuri normalt ikke-selektivt.

ii. 50 procent af patienterne har mikroskopisk hæmaturi. Men røde blodlegemer, makroskopisk hæmaturi og leukocytter er sjældne.

iii. 10 til 30 procent af patienterne har hypertension ved begyndelsen. Med progressiv nyresvigt forekommer hypertension hos mange patienter.

Laboratorieundersøgelser:

jeg. Urin: Urinsediment er typisk nefritisk med ovale fedtlegemer og fede støber. Urinalyser af milde tilfælde afslører proteinuri uden dannede elementer i sedimentet

ii. Urin C5b-C9.

iii. Serum komplement niveauer.

iv. ANA'er, hepatitis B serologi, hepatitis C serologi, syfilis serologi og test for cryoglobuliner.

v. Påvisning af malignitet.

vi. Nyrebiopsi:

Lysmikroskopi af renal biopsivæv afslører diffus fortykning af GBM uden tegn på inflammation eller cellulær proliferation. Sølvfarvning viser karakteristiske spidser langs GBM, som repræsenterer fremskrivninger af ny kældermembran, der opfanger subepiteliale immunforekomster.

IFM afslører granulær deponering af IgC, C3 og de terminale komponenter af komplement (C5b-C9) langs den glomerulære kapillærvæg. EM: I de tidlige stadier er subepiteliale immunforekomster detekterbare. Da disse aflejringer forstørres, strækker pigge af ny kældermembran sig ud mellem immunforekomsterne og opfanger aflejringer. Med tiden er indskudene helt omgivet og indarbejdet i kælderen.

Hos 40 procent af patienter med membranøs glomerulopati udviser det nefrotiske syndrom spontant og fuldstændigt. Ca. 30-40 procent af patienterne har gentagne tilbagefald og remissioner. 10-20 procent af patienterne har et langsomt progressivt fald i GFR og udvikler sig til ESRD efter 10 til 15 år.

Behandling:

Kortikosteroider har ikke vist konsistente forbedringer af proteinuri eller nyrebeskyttelse. Ukontrollerede undersøgelser har rapporteret, at cyclophosphamid, chlorambucil og cyclosporin reducerer proteinuri og / eller nedsætter faldet i GFR hos patienter med progressiv sygdom. For patienter med ESRD er nyretransplantation en anden mulighed. En vellykket behandling af den underliggende årsag kan helbrede patienten med sekundær membranøs glomerulopati.

Membranoproliferativ Giomerulonephritis:

Membranproliferativ glomerulonefritis (MPGN) er en usædvanlig årsag til kronisk nefritis, der primært forekommer hos børn og unge. MPGN er også kendt som mesangiocapillary GN. MPGN er karakteriseret ved fortykkelsen af ​​GBM og proliferative ændringer.

De histologiske egenskaber ved MPGN omfatter:

1. Spredning af mesangiale og endotelceller og udvidelse af mesangialmatrixen.

2. Fortykning af de perifere kapillærvægge ved subendotelial immunforekomster og / eller intramembranøse tætte aflejringer.

3. Mesangial interposition i kapillærvæggen, der giver anledning til dobbeltkontur eller sporvognudseende på lysmikroskopi.

MPGN er opdelt i idiopatisk MPGN og sekundær MPGN.

jeg. Den idiopatiske MPGN er klassificeret i 3 typer, type I, type II og type III på basis af komplementprofil, immunfluorescerende farvning og det ultrastrukturelle udseende af renalbiopsivæv. Lysmikroskopiegenskaber og kliniske præsentationer af de tre typer idiopatisk MPGN er næsten ens; men der er forskelle i mekanismerne for komplementaktivering og -fordeling til gentagelse af nyretransplantationer. Konvertering fra en type til en anden er ikke blevet rapporteret.

ii. Den sekundære MPGN er mere almindelig end idiopatisk MPGN og diagnosticeret ved kliniske træk, laboratorieundersøgelser og nyrebiopsiundersøgelser.

Følgende betingelser er forbundet med sekundær MPGN:

en. Autoimmune sygdomme:

SLE, Sjogrens syndrom, reumatoid arthritis, arvelige komplementmangler, især Cj-mangel, scleroderma og cøliaki.

b. Infektioner: Hepatitis B, hepatitis C, bakteriel endokarditis, inficeret (bakteriel) ventrikulær shunt, malaria, schistosoma og mycoplasma.

c. Kroniske og genoprettede trombotiske mikroangiopatier.

d. Paraproteinaflejringssygdomme:

Waldenstrom-makroglobulinæmi, GN forbundet med cryoglobulinæmi type I, immunotaktoid glomerulopati, immunoglobulin letkæde eller tung kædeaflejringssygdom, fibrillær glomerulonefritis.

e. Ondartede neoplasmer:

Lymfom, leukæmi, carcinom.

Hypokomplementæmi i MPGN:

De klassiske og alternative veje til komplementaktivering er beskrevet i. Hypokomplementæmi er et karakteristisk fund i alle de tre typer idiopatisk MPGN. Ca. 75 procent af MPGN-patienter har lave C3-niveauer.

Tre nefritiske antistoffer er beskrevet i MPGN. Årsagerne til udviklingen af ​​disse antistoffer er ikke kendt. Disse antistoffer kan være ansvarlige for hypokomplementemiaen i MPGN.

1. Nephritic faktor af den klassiske vej (NFc eller C4NeF):

NFc stabiliserer den klassiske vej C3-konvertase (C4b2a). NFc forårsager ikke C3-konvertering, medmindre C4b2a-produktionen går.

2. Nephritic faktor af amplifikationssløjfen (NFa eller C3NEF):

NFa er et autoantistof til C3bBb. Bindingen af ​​NFa til CSbBb stabiliserer komplekset og forhindrer dets nedbrydning ved dets normale inaktiveringsmidler; Komplement-systemet aktiveres følgelig med kronisk forbrug af C3, hvilket resulterer i lavt C3-niveau.

3. Nephritic faktor af den terminale vej (NFt): NFt stabiliserer den alternative pathway C3 / C5 convertase og fører til C3 aktivering.

MPGN Type 1:

Ca. 33 procent af patienterne med type 1 MPGN har CIC'er. Immunkomplekse aflejringer findes i mesangium- og subendotelialrummet. Immunkomplekserne deponeret i glomerulus kan udløse komplementaktivering, hvilket resulterer i tilstrømning af inflammatoriske celler; og cytokinerne frigivet af de inflammatoriske celler kan føre til mesangial og endotel proliferation. Den nefritiske faktor i den klassiske vej (NFc) findes hos ca. 15 procent af patienterne.

NFc stabiliserer den klassiske C3-konverterase og fører til C3-aktivering. NFc's rolle i patogenesen af ​​type I MPGN er imidlertid ikke kendt. Aktivering af komplement, der resulterer i hypokomplementæmi, kan forårsage defekt clearance af CIC'er. Ca. 20 procent af patienterne har den nefritiske faktor i den terminale vej.

MPGN Type II:

Type II MPGN er også kendt som tæt deponeringssygdom. Kendetegnet ved type II MPGN er tilstedeværelsen af ​​elektron-tætte aflejringer inden for GBM og andre renale kældermembraner (vist ved EM), der pletter for C3, men lille eller ingen immunoglobulin. Type II MPGN er en systemisk sygdom som det fremgår af tætte aflejringer i nyrerne, milt sinusoider og Bruch membran i nethinden. Denne sygdom har en høj forekomst af gentagelse hos nyretransplantater. Den kemiske sammensætning af de tætte aflejringer er ikke kendt. CIC'er observeres ikke i type II MPGN.

Nephritisk faktor af amplifikationssløjfen (NFa) er til stede hos 80 procent af patienterne med type II MPGN. NFa stabiliserer den alternative pathway-konverterase og resulterer i komplementaktivering og kronisk C3-forbrug.

Delvis lipoiddystrofi (PLD) er almindeligt forbundet med MPGN type II og tilstedeværelsen af ​​NFa.

Adipocytter producerer adipsin (Adipsin er identisk med komplementfaktor D og aktiverer C3bBb). NFa forårsager lys af adiposytter. Fedtatrofi påvirker normalt overkroppen, bagagerummet og ansigtet.

MPGN Type III:

De granulære aflejringer i MPGN type III indeholder C3, C5 og properdin, som indikerer aktivering af den alternative vej af komplement. CIC'er synes ikke at spille en rolle i patogenesen af ​​type III MPGN. Nefritisk faktor af terminalvejen (NFt) er til stede hos 60 til 80 procent af patienterne med type III MPGN. NFt stabiliserer den alternative pathway C3 / C5-konvertase og aktiverer også de terminale komplementkomponenter, der danner C5b-C9 (membranangreb) kompleks.

MPGN type I med nefrotisk syndrom er en progressiv sygdom, hvor 50 procent af patienterne udvikler ESRD efter 10 år. Type II MPGN er generelt mere aggressiv end type I MPGN og har en median overlevelsestid på 5 til 12 år.

Kliniske egenskaber:

Patienter med MPGN kan forekomme med asymptomatisk proteinuri og hæmaturi opdaget ved rutinemæssig urinanalyse, nefrotisk syndrom, akut nefritisk syndrom, tilbagevendende episoder af brutto hæmaturi eller azotæmi.

jeg. Ca. 80 procent af patienterne har hypertension ved første præsentation.

ii. En undersøgelse af drusen hos en patient med kronisk GN antyder MPGN type II (Drusen er gullige aflejringer af ekstracellulært materiale, der findes mellem basalmembranet i retinalpigmentepitelet og den indre kollagenzone i Bruch-membranen).

Laboratorieundersøgelser:

jeg. urinalyse:

Hematuri med dysmorfa røde celler, RBC-støber; proteinuri; nedsat glomerulær filtreringshastighed ses hos 20 til 50 procent af patienterne.

ii. Komplementprofil:

en. MPGN type I:

C3 niveauer lavt i omkring 50 procent af patienterne. Bevis for aktivering af klassisk komplementvej (lav C4, C2, C1q, C3) Terminal komplementkomponenter C5, C8 og C9 kan være lave eller inden for det normale interval. NFc (C4NeF) eller NFt kan være til stede.

b. MPGN type II:

C3 niveauer lav hos 70 til 80 procent af patienterne

Tidlige og terminale komplementkomponenter inden for normal rækkevidde.

NFa (C3NeF) er til stede hos mere end 70 procent af patienterne. - MPGN type III:

C3 niveauet faldt hos 50 procent af patienterne. Terminal komplement komponenter er lave, især hvis C3 er markant faldet. Clq og C4 niveauer ligger inden for referenceområdet NFa er fraværende, men NFt er til stede i 60 til 80 procent af tilfældene.

ASO titre kan hæves hos så mange som 50 procent af patienterne ved præsentation.

iii. Renal biopsi er nødvendig for at få en diagnose af MPGN.

MPGN type I:

Uregelmæssig ny kældermembran danner omkring subendoteliallejringer og mesangiale fremspring, der frembringer sporvognudseende på lysmikroskopi. Immunofluorescensmikroskopi viser fremtrædende granulære C3-aflejringer i kapillærvæggene med variable mesangiale C3-aflejringer.

Tidlige komplementkomponenter, IgG og mindre almindeligt IgM kan findes med en fordeling svarende til C3. EM: Tilstedeværelsen af ​​elektron-tætte aflejringer i subendotelsiderne er karakteristiske for MPGN type I. Mesangiale og lejlighedsvise subepitel-aflejringer kan også være til stede.

MPGN type 11:

Glomerulusens kældermembran. Bowman kapsel, tubuli og per rørformede kapillarier er fortykkede. Kælderen membranen har et uregelmæssigt bånd som udseende med særlige pletter (PAS plet). Immunofluorescensmikroskopi afslører C3-aflejring i et uregelmæssigt mønster i kællemembranerne på begge sider, men ikke inden for de tætte aflejringer eller i nodulære ringformer i mesangiumet. Immunoglobulinaflejringer er fraværende eller skarpe i glomerulus.

EM:

Kældermembranen fortykkes af diskontinuerlige, amorfe elektron-tynde aflejringer, som ligger i det lamina tætte lag. Mesangial og sub epithelial tætte aflejringer kan også ses.

MPGN type IB:

Immunofluorescens viser granulær deponering af C3, C5, properdin, IgG og IgM, overvejende i kapillærvæggene. EM: Sub epithelial, sub endothelial og mesangial aflejringer ses. Kældermembranen har et komplekst lamineret udseende.

Behandling:

Den optimale behandling af idiopatisk MPGN er ikke klart defineret. Serologiske markører til vurdering af sygdomsaktiviteten er ikke tilgængelige. Immunsuppression, aspirin og dipyridamol for at hæmme blodpladeinduceret skade, antikoagulanter for at minimere glomerulær fibrinaflejring, steroide og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler til at hæmme inflammation er de generelle foranstaltninger til behandling. Imidlertid har disse foranstaltninger minimale fordele og er forbundet med alvorlige bivirkninger. Kortikosteroider er effektive hos børn, og antiplateletterapi er nyttigt hos voksne. Den underliggende årsag til sekundær MPGN bør også behandles.

Fibrillær-lmmunotaktoid glomerulopati:

Fibrillær-immunotaktoid glomerulopati er en ny klinisk-patologisk enhed, og den tegner sig for 1 procent af diagnoserne i de fleste store nyrebiopsierier. Etiologien af ​​sygdommen er ikke kendt.

jeg. Alle patienter, der er tilstede med proteinuri og> 50 procent, har nefrotisk syndrom.

ii. Flertallet af patienter har også hæmaturi, hypertension og nyreinsufficiens.

Det lysmikroskopiske udseende af renalbiopsi varierer fra mesangial ekspansion og basalmembranfortykning med PAS-positivt materiale til proliferativ og crescentisk GN. EM afslører, at det PAS-positive materiale er sammensat af tilfældigt arrangeret (fibrillær glomerulopati) eller organiserede bundt (immunotaktoid glomerulopati) af mikrofibriller og mikrotubuli, hvis sammensætning ikke er tydelig.

Patienter med immunotaktoid variant har en øget forekomst af lymfoproliferativ malignitet. Effektiv terapi er ikke tilgængelig, og mange patienter udvikler sig til ESRD i løbet af 1 til 10 år.

Mesangial Proliferative Glomerulonefritis:

Renalbiopsien 5 til 10 procent af patienter med idiopatisk nefrotisk syndrom afslører en diffus stigning i glomerulær cellulæritet, hovedsageligt på grund af proliferation af mesangiale og endotelceller og infiltration af monocytter. Immunfluorescensmikroskopi-fund varierer og indbefatter IgG-, IgA-, IgM- og / eller komplementaflejringer, eller der er ingen immunforekomster. Det er muligt, at denne enhed er en heterogen gruppe af sygdomme, der omfatter atypiske former for MCD og FSGS og mildere eller opløsende former for immunkompleks og pauci-immune glomerulopatier. På trods af immunosuppressiv behandling udvikler mange patienter til ESRD i løbet af 10 til 20 år.

IgA nefropati:

Asymptomatisk glomerulær hæmaturi skyldes for det meste IgA nefropati eller TIN-sygdom eller Alports syndrom. Idiopatisk immunoglobulin A (IgA) nefropati (Berger's nefropati) blev beskrevet i 1968 af Berger og Hinglais. IgA nefropati er den mest almindelige primære GN i de udviklede lande. IgA nefropati er en immune-medieret GN, som kan føre til nyresvigt hos et betydeligt antal patienter.

Patogenesen af ​​IgA nefropati er ikke kendt. IgA, primarily IgAl accumulates in the renal mesangial cells and leads to cytokine release, mesangial cell proliferation, and activation of alternative pathway of complement. These events ultimately damage the glomerular filtration surface.

IgA nephropathy is classified into primary (or idiopathic) and secondary forms (associated with some other known conditions). Most IgA nephropathy cases are idiopathic and the cause of primary form is not known. Consistent HLA association with IgA nephropathy has not been reported and familial clustering of IgA nephropathy is rare.

The secondary form of IgA nephropathy is associated with some other known conditions (including HSP, celiac disease, chronic ulcerative colitis, cystic fibrosis, sarcoidosis, lung cancer, pancreas cancer, HIV, toxoplasmosis, cirrhosis, SLE, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, HBV, and Crohn's disease). In many of these conditions, glomerular IgA deposition occurs without inflammation, and it may be a clinically insignificant consequence of perturbed IgA homeostasis.

IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura (HNP) nephropathy are similar with respect to mesangial IgA deposition, elevated serum IgA levels, and IgA containing CICs. However, both these conditions are clinically different.

jeg. HSP occurs mostly in young children (and rare in adults) and HSP nephropathy is an acute form of glomerulitis. The presence of ANCA in HSP is proposed as a distinguishing finding between IgA nephropathy and HSP nephropathy.

ii. Whereas, IgA nephropathy occurs primarily in older children and young adults and it is a chronic disorder, often leading to chronic renal failure.

Older children and young adults are predominantly affected by IgA nephropathy. There is an increased frequency of IgA nephropathy during the second and third decades of life. Men are more affected than women.

Kliniske egenskaber:

The clinical presentation of IgA nephropathy varies from asymptomatic urinary abnormalities to acute renal failure.

jeg. Patients may present with asymptomatic microscopic urine abnormalities with one or more episodes of intermittent gross hematuria. The hematuria is often associated with upper respiratory tract infection (synpharyngitis), whereas, in poststreptococcal GN, the hematuria occurs 1 to 2 weeks after the pharyngeal infection. Blood pressure may be within normal range or elevated. Renal clearance function is within normal range or reduced.

ii. Patients may present with asymptomatic microscopic hematuria with or without mild proteinuria, hypertension, or reduced renal clearance function.

iii. Patients may present with acute nephritic features (heavy proteinuria, normal/low clearance, and normal or increased blood pressure).

iv. Patients may present with nephrotic syndrome.

v. Patients may present as an acute crescentic GN with oliguria, edema, and hypertension. Spontaneous remission has been reported in children and adults; some patients have a benign course; while others develop ESRD (15 to 20% at 10 years; 30 to 35% at 20 years).

Laboratorieundersøgelser:

jeg. Urianalysis reveal hematuria, proteinuria, and leukocytes. RBCs and RBC casts are seen.

ii. Serum IgA levels are raised in patients with IgA nephropathy.

iii. Circulating IgA containing immune complexes are found.

iv. Anti-streptolysin (ASO) titer or streptozyme test.

v. Diagnosis of IgA nephropathy is made by renal biopsy study. The characteristic feature in light microscopic study is mesangial enlargement produced by hypercellularity and mesangial matrix increase. Immunofluorescent study reveals a predominantly mesangial IgA deposition. Mesangial IgG, IgM, C3, and properdin deposition may also be seen. EM reveals mesangial or perimesangial deposits with a distribution similar to immunofluorescence microscopy findings.

Behandling:

The most appropriate treatment of IgA nephropathy is not known. Children with high risk of progressive disease are more likely to benefit from the treatment. Fish oil high in t5-3 fatty acids or antiplatelet agents such as dipyridamole is useful. Prophylactic antibiotic therapy and tonsillectomy may reduce the episodes and frequency of gross hematuria; however, the effects are questionable.

Corticosteroids may benefit some patients. ACE inhibitors reduce urinary protein and preserve renal function. Patients developing ESRD require dialysis or renal transplantation. Current immunosuppressive regimes do not prevent the recurrence of IgA nephropathy, which may cause graft loss. In patients with severe acute renal failure, plasmapheresis is used.

Glomerulopathy-Associated with Systemic Diseases:

There are a number of multisystem diseases in which the glomeruli are affected. The glomerular injury in the multisystem disease may be a dominant feature of the disease or relatively benign and clinically insignificant, being overshadowed by the involvement of other organs. The glomerulopathy associated with mutisystem disease are called secondary glomerulopathies.

Systemic Lupus Erythematosus:

SLE is an autoimmune disease with production of autoantibodies to a number of self-antigens. Renal functions are affected in 40 to 85 percent of patients with SLE and the renal involvement varies from isolated abnormalities of the urinary sediment to fullblown nephritis or nephritic syndrome or chronic renal failure.

jeg. Circulating immune complexes are responsible for the renal injury in most of the patients with SLE.

ii. In patients with anti-phospholipid antibody syndrome thrombotic microangiopathy may be the dominant cause of renal dysfunction.

Renal biopsy from patients with SLE reveals different patterns of immune complex GN. The renal biopsy findings of SLE patients may not necessarily correlate with the clinical findings. (For example. In clinically silent lupus nephritis in which the urine analysis is normal, the renal biopsy demonstrates varying degrees of injury.)

The lupus nephritis has been categorized into six histological classifications by the WHO.

iii. Class I:

Patients usually don't have clinical renal disease. The light microscopy study of renal biopsy is normal. The immunofluorescence study of renal biopsy reveals occasional mesangial deposits. Patients belonging to class I usually don't have clinical renal disease.

iv. Class II (mesangial lupus nephritis):

The renal biopsy reveals prominent mesangial deposits of IgG, IgM, and C3 on immunofluorescence microscopy study and EM studies.

en. Class IIA:

The glomeruli are normal by light microscopy.

b. Class IIB:

Light microscopy of renal biopsy reveals mesangial hypercellularity.

c. Microscopic hematuria and moderate proteinuria (25 to 50% of cases) occur in SLE patents under the class II category. Nephrotic syndrome is not seen and renal survival is excellent (> 90% at 5 years).

v. Class III:

Focal segmental proliferative lupus nephritis with necrosis or sclerosis affecting fewer than 50 percent of glomeruli. GFR is impaired in 15 to 25 percent of patients and one-third of patients have nephrotic syndrome.

vi. Class IV (Diffuse proliferative lupus nephritis):

Most glomeruli show cell proliferation, often with crescent formation in light microscopy study. Other light microscopic features include fibrinoid necrosis, and 'wire-loops', which are caused by basement membrane thickening and mesangial interposition between basement membrane and endothelial cells. Immunofluorescence study shows IgG, IgM, IgA, and C3 deposits and the crescents stain for fibrin. EM reveals numerous immune deposits in mesangial, subepithelial, and subendothelial locations. Tubulo- reticular structures are frequently seen in endothelail cell. EM may reveal curvilinear parallel arrays of microfibrils with 'thumb printing' similar to those seen in cryoglobulinemia. 50 percent of patients with class II disease have nephrotic syndrome and renal insufficiency. Diffuse proliferative lupus nephritis is the most aggressive renal lesion in SLE and 30 percent of these patients progress to terminal renal failure.

vii. Class V:

Is called membranous lupus nephritis because it has similarities with idiopathic membranous glomerulopathy. Light microscopy reveals thickening of GBM. EM reveals predominant subepithelial deposits apart from subendothelial and mesangial deposits. Approximately 90 percent of patients present with nephrotic syndrome, but significant impairment of GFR is relatively unusual.

viii. Class VI is characterized by diffuse glomerulosclerosis and advanced tubulointerstitial disease. Class VI probably represents the end stages of proliferative lupus nephritis. Class VI patients are often hypertensive, may have nephrotic syndrome, and the GFR is usually impaired.

Tubulointerstitial changes (such as active infiltration by inflammatory cells, tubular atrophy, and interstitial fibrosis) are seen to varying degrees in lupus nephritis and are more severe in class III and class IV, especially in patients with long-standing disease.

In patients with SLE, the renal histologic transformation from one class to another is relatively frequent.

ix. Class III often progresses to class IV spontaneously.

x. After treatment, class IV can transform to class II or class V.

A semiquantiative analysis can be made by using a variety of features of renal biopsy and scored 0 to 3+, an index for disease activity and chronicity. These indices have been useful in predicting response to therapy and renal prognosis in some, but not all studies.

The following serologic abnormalities are seen in patients with lupus nephritis:

xi. Hypocomplementemia is detected in 75 to 90 percent of pafients with SLE. Hypocomplementemia is most striking in patients with diffuse proliferative GN.

xii. ANAs are detected in 95 to 99 percent of patients with SLE and the ANAs titer tend to fall with treatment.

xiii. Changes in anti-ddDNA-antibody titers correlate with lupus nephritis activity (Almost all the patients on procainamide and 65 percent of patients on hydralazine develop ANAs; but, overt lupus, including nephritis occurs in less than 10 percent of these patients; however, anti-dsDNA antibodies are not usually detected in these patients).

xiv. Anti-Sm (17 to 30%), anti-RNP, anti-Ro (35%), anti- La (15%), are detected in patients with SLE.

xv. 70 percent of SLE patients and 95 percent of drug- induced lupus patients have anti-histone antibodies.

Treatment of lupus nephritis is a controversial subject. Treatment is largely based on the histological class and disease activity. Correlation between clinical features (such as urinalysis, serum creatinine) and histologic classes are relatively poor. Treatment is not indicted for class I and most cases of class II lupus nephritis, because these histologic patterns suggest an excellent prognosis, (100% and > 95% at 5 year to 10 year survival rates, respectively).

Glucocorticoides and cyclophosphamide are the mainstay of therapy for patients with class III and class IV lupus nephritis. Despite maximal immunosuppression therapy, about 20 percent of aggressive lupus nephritis patients develop ESRD and dialysis is needed. After renal transplantation, recurrence of nephritis and systemic flares are very uncommon. Allograft survival rates in SLE patients are comparable to those in patients with other causes of ESRD.

Anti-phospholipid Antibody Syndrome:

Patients with anti-phospholipid antibody syndrome can develop a variable degree of renal impairment due to thrombotic microangiopathy. The thrombotic microangiopathy affects the glomerular capillaries and cause intravascular microthrombi and swelling of endothelial cells, arterioles, and interlobar arteries. Uncontrolled reports suggest that plasmapheresis is beneficial in the setting of acute renal failure secondary to thrombotic microangiopathy.

Rheumatoid Arthritis:

Direct involvement of kidney in patients with rheumatoid arthritis is rare. Glomerulopathy in RA is usually secondary to amyloid A (AA) amyloidosis or side effects of drugs used to treat RA.

jeg. 10 to 20 percent of patients with RA develop AA amyloidosis. 3 to 10 percent of these patients have clinical evidence of renal involvement and develop nephrotic syndrome and renal insufficiency. Amyloidosis is more frequent in patients with long standing disease duration (> 10 years) with circulating RF, and with destructive arthropathy. Mesangial proliferative GN and basement membrane thickening by subepithelial immune deposits may occur.

ii. Gold and penicillamine therapy may cause nephrotic syndrome by inducing membranous glomerulopathy. NSAIDs can cause nephrotic syndrome by inducing minimal change nephropathy, usually in association with acute interstitial nephritis.

Gloivierular Deposition Diseases:

Abnormal proteins can deposit in the glomeruli and can cause diseases. The glomerular deposition diseases include amyloidosis, light chain deposition disease, heavy chain deposition disease, cryoglobulinemia, and fibrillary- immunotactoid GN.

Amyloidosis:

Kidneys are involved in AL and AA amyloidosis, whereas renal involvement by other forms of amyloidosis is very rare.

The clinical correlate of glomerular amyloid deposition is nephrotic range proteinuria. Furthermore, over 50 percent patients have impaired GFR at diagnosis.

jeg. 20 to 25 percent of patients present with hypertension.

ii. A minority of patients present with renal failure due to amyloid deposition in the renal vasculature or with Fanconi's syndrome, nephritogenic diabetes insipidus, or renal tubular acidosis due to tubulo- interstitial involvement.

Immunofluorescence microscopy reveals usually weakly positive light chains because amyloid fibrils are usually derived from the variable region of light chains.

Most patients with renal involvement by AL amyliodosis develop ESRD within 2 to 5 years. Some success has been reported with combined melphalan and prednisone therapy. Eradication of underlying disease in AA amyloidodis may lead to remission. Recurrence of amyloidosis in the allograft is common but rarely leads to graft loss.

Light Chain-Associated Diseases:

Dr. Thomas Watson, a general practitioner observed some unusual properties in the urine of a patient whose death was certified as “atrophy from albuminuria” and whose autopsy revealed “softness of bones”.

He wrote a letter to Dr. Henry Bence Jones on November 1, 1845:

“….. The tube contains urine of very high specific gravity. When boiled, it becomes slightly opaque. On addition of nitric acid, it effervesces, assumes a reddish hue, and becomes quite clear, but as it colds, assumes the consistency and appearance which you see. Heat reliquifies it. What is it?” Since the initial report, the term Bence Jones protein is used to a urinary protein that becomes precipitated approximately at 56°C and redissolves when heated further to 100°C. The Bence Jones protein represents a homogeneous population of immunoglobulin light chains of either kappa or lambda type and is the product of a presumed single clone of plasma cells.

The light chains are filtered by the glomerulus. The filtered light chains are reabsorbed by the proximal tubular cells and catabolized by the lysosomal enzymes of the proximal renal tubular cells. Light chains appear in urine when there is markedly increased production of light chains and the ability of the proximal tubules to reabsorb the light chains is exceeded or when the proximal tubular cells are damaged.

A discrepancy between the urine dipstick test for protein and the findings from 24 hour urine protein excretion suggest the possibility of light chain proteinuria (Dipstick methods detect only albumin and they don't detect globulins). Therefore, the sulphosalicilic acid (SSA) test for urine protein should be performed to detect the light chain proteins in urine. Urine Immunoelectrophoresis using anti kappa and anti lambda sera identify the presence and nature of the light chains in urine.

The light chain polypeptides have a MW of 22, 000 KD. The kappa light chains usually occur as monomers (MW 22, 000) and hence are small enough to be filtered through the glomerulus. But lambda light chains usually exist as dimers (MW 44, 000) and hence are less likely to be filtered and appear in urine. [At times, the light chains may exist as tetramers (MW 88, 000), in which case, they are not filtered by the glomerulus and don't appear in the urine. Such patients may have light chain protinemia without light chain proteinuria.]

An individual with light chain proteinuria may live without any symptoms or the light chains may damage the kidney and cause proximal tubular dysfunction, light chain deposition disease (LCDD), cast nephropathy, AL amyloidosis, acute renal failure, or chronic renal failure.

jeg. Proximal tubular dysfunction (Fanconi syndrome):

Fanconi syndrome is a generalized dysfunction of the proximal renal tubule. Fanconi syndrome may occur as a hereditary disorder (in children) or as an acquired form in adults. Acquired form in adults is usually associated with paraproteinemias. Increased concentration of light chains exerts a toxic effect on renal tubular functions. Depending on the site of toxic effects, it may result in Fanconi syndrome or distal renal tubular acidosis, or nephrogenic diabetes insipidus.

ii. Cast nephropathy (myeloma kidney):

About 50 percent of multiple myeloma patients die of renal failure. Myeloma kidney is one of the causes of renal failure in multiple myeloma. Protein casts obstructing the distal tubules and collecting tubules are observed in myeloma kidney.

iii. Light chain deposition disease (LCDD):

90 percent of patients with LCDD have renal involvement. Nephrotic syndrome and renal impairment are the usual presenting features. 20 percent of patients have microscopic hematuria. Renal biopsy shows a ribbonlike thickening of the renal tubular basement membrane due to light chain deposition. Immunofluorescence microscopy reveals deposition of monoclonal light chains. LCDD associated with multiple myeloma has a poor prognosis and the patients rapidly progress to ESRD.

Waldenstrom's Macroglobulinemia:

The hyperviscosity syndrome of Waldenstrom's macroglobulinemia may compromise the renal blood flow and GFR. Direct renal involvement is rare; yet, large amorphous deposits of eosinophilic material may occur in the glomerular capillaries.

Renal Involvement in Infectious Diseases:

HIV-Associated Nephropathy:

Renal disease is relatively a common complication in patients with HIV infection. Renal disease can arise either from the direct HIV infection of kidneys or from the side-effects of drugs used to treat the HIV infection. Patients with HIV infection are at risk for developing prerenal azotemia due to volume depletion resulting from salt wasting, poor nutrition, nausea, or vomiting.

The term HIV-associated nephropathy (HIVAN; formerly known as AIDS-associated nephropathy) consists of the following five features:

1. Proteinuria

2. Azotemia

3. Normal-to-large kidneys on ultrascan imaging.

4. Normal blood pressure.

5. Focal segmental glomerulosclerosis in renal biopsy. In situ hybridization and polymerase chain reaction

(PGR) assays detect HIV-1 DNA and mRNA, which suggest that renal glomerular and tubular epithelial cells are productively infected by HIV-1. But the mechanism of renal damage in HIVAN is not known. Light microscopic findings of renal biopsy tissue are diagnostic in most cases; the glomerular capillary tuft is collapsed and may be segmentally or globally sclerosed; visceral epithelial cells are hypertrophied and form a characteristic pseudocrescent in the Bowman space.

Tubulointerstitial scarring, atrophy, and marked dilatation of the tubules (microcystic dilatation) are usually present. IFM reveals positive staining for albumin and IgG in the epithelial cells, and IgM, C3, and, occasionally IgA in the mesangial or sclerotic areas. EM shows wrinkling of the basement membrane, epithelial cell proliferation, and focal foot process effacement. Tubuloreticular structures in the glomerular endothelial cells consisting of ribonucleoprotein and membrane is highly predictive of HIVAN.

HIVAN accounts for 10 percent of new ESRD cases in US and most patients with HIVAN are young black males. The male to female ratio of HIVAN is 10:1 and the mean age of persons with HIVAN is 33 years.

HIV patients present with a nephrotic syndrome consisting of nephrotic-range proteinuria (> 3.5 gm/dl), azotemia, and hypoalbuminemia. The CD ⁴ count is usually below 200 cells/^.l. Patients with HIVAN are not usually hypertensive, even in the face of renal insufficiency. The urinalysis reveals proteinuria, microhematuria, leukocytes, hyaline casts, and oval fat bodies, but no cellular casts. Serum complement levels are normal. Renal biopsy is required to differentiate HIVAN from other forms of renal diseases (such as immune complex GN, IgA nephritis). The renal biopsy is usually obtained if the daily protein excretion is greater than 1 gram.

Patients with HIVAN rapidly progress to renal failure and ESRD, leading to death. However, treatment with HAART has changed the natural course of HIV disease and retarded the progression of renal disease. HIVAN should be considered in patients who are seropositive for HIV with proteinuria.

Hepatitis B Virus:

The glomerular lesions associated with hepatitis B virus (HBV) infection (Ghapter 34) include membranous glomerulopathy, MPGN, IgA nephropathy, essential mixed cryoglobulinemia, and polyarteritis nodosa. In Asia and Africa 80 to 100 percent of children and 30 to 45 percent of adults with membranous glomerulopathy have HBsAg in their circulation. HBV antigens have been identified in the renal immune deposits.

jeg. HBV antigens might have been planted in the glomerulus and subsequently, circulating HBV antibodies bind to the HBV antigens and form in-situ immune complexes in the glomerulus.

ii. Circulating immune complexes containing HBV antigen might have been deposited in the glomerulus. The patients present with nephrotic syndrome and microscopic hematuria. Hypertension and renal impairment are rare. Ghronic persistent or chronic active hepatitis is the most common associated hepatic lesion. Children with HBV-associated membranous glomerulonephritis have a good prognosis and almost two thirds enter spontaneous remission within 3 years. However, 30 percent of adults develop progressive renal failure within 5 years.

Steroids and cytotoxic drugs are contraindicated, since they may lead to increased viral replication and worsen the liver disease. IFNα may reduce proteinuria and stabilize renal functions in patients with progressive disease.

Hepatitis C Virus:

Approximately 30 percent of patients with chronic HGV infection have abnormal urinary sediment. Hepatitis C virus (HGV) should be considered in all patients with cryoglobulinemic proliferative glomerulopathy, MPGN, and membranous glomerulopathy. HGV infection accounts for 10 to 20 percent of type 1 MPGN and is a major cause of essential mixed cryoglobulinemia.

jeg. Most patients with HCV present with nephrotic syndrome and microscopic hematuria; they may have red blood cell casts in the urine.

ii. Liver function tests are usually abnormal.

iii. C3 levels are decreased.

iv. Patients are positive for anti-HCV antibodies and viral RNA is detectable in blood and cryoglobulins.

v. Renal biopsy reveals MPGN type I, and IgG, IgM, C3, and / or cryoglobulin deposits.

IFNα therapy clears antigenemia, lower cryoglobulin levels, and stabilizes the renal disease. But after discontinuation of therapy, relapse usually occurs.

Nonstreptococcal Infections Associated witli Glomerulonephritis:

The renal glomeruli may be affected during infections by the following mechanisms.

1. Circulating infectious agent-antibody complexes (circulating immune complexes) deposit in the glomerulus and activate the complement proteins, which in turn lead to the accumulation of leukocytes and platelets within the glomeruli and result in inflammation.

2. The infectious agents planted in the glomeruli may bind to circulating antibodies specific to the infectious agent and form in situ immune complexes; and, consequently, complement is activated, which in turn lead to inflammation.

3. The infection in an individual may lead to an autoimmune reaction against the glomerular antigens. The clinical presentation of infections associated with glomerulonephritis may vary from asymptomatic hematuria to full blown acute nephritic syndrome consisting of proteinuria, edema, hypertension, and renal failure.

Acute immune complex GN can occur in bacterial, viral, fungal, and parasitic infections.

jeg. Diffuse proliferative immune complex GN is a well known complication of acute and subacute bacterial endocarditis and it is usually associated with hypocomplementemia. Eradication of cardiac lesion leads to the restoration of glomerular lesions.

ii. Shunt nephritis is a syndrome characterized by immune complex GN secondary to infection of ventricular shunts in hydrocephalus children. The most common bacteria of involved in shunt nephritis are coagulase negative staphylococcus.

Table 35.1: Infections causing glomerulonepliritis

Bakterie:

Subacute bacterial endocarditis (Staphylococcus aureus is the most common bacteria), bacterial shunt infections, bacterial visceral (abdominal, pulmonary, retroperitoneal) abscesses, sepsis. Salmonella typhi, secondary syphilis (Treponema pallidum), meningococcemia, methicillin- resistant Staphylococcus aureus (MRSA).

Virus:

Hepatitis B virus. Hepatitis C virus, HIV, cytomegalovirus, parvovirus B19, hanta virus, mumps virus, measles virus, varicalla virus, ECHO viruses, Coxsakie virus.

Parasites:

Malarial parasites. Schistosomes, Leishmanial organisms, filarial worms. Toxoplasma gondii, Echinococcus granulosus

Svamp:

Aspergillus Postinfection glomerulonepritis that may occur during infections are given in Table 35.1.

Antitubular Basement Membrane Nephritis:

Primary antitubular basement membrane (anti-TBM) nephritis is an exceedingly rare disease with only few reports from the world literature. In 50 to 70 percent of patients, anti-TBM antibodies were demonstrated. Immunofluorescence staining of renal biopsy tissue revealed linear deposits of IgG in the TBM. Light microscopy finding was tubular epithelial injury with a mixed chronic inflammatory infiltrates.

Secondary forms of anti-TBM nephritis are mostly associated with anti- GBM nephritis.

T Lymphocyte-Mediated Tubulointerstitial Nephritis:

T lymphocyte-mediated tubulointerstitial nephritis may occur in the following conditions.

jeg. Infections (bacterial, mycobacterial, viral, and fungal infections)

ii. Drug-induced

iii. Allograft rejection

iv. sarkoidose

Depending on the condition, the clinical presentation of T lymphocyte-mediated tubulointerstitial disease varies. In most of the cases, renal failure ensures. Light microscopy study of renal biopsy tissue shows interstitial inflammatory infiltrates. Immunofluorescenece and EM studies are not greatly helpful. Special stains and immunoperoxidase methods to identify infectious organisms may be helpful.