Paroxysmal nattlig hæmoglobinuri: kliniske egenskaber, laboratorieundersøgelser og behandling

Paroxysmal nattlig hæmoglobinuri: kliniske egenskaber, laboratorieundersøgelser og behandling!

PNH er en erhvervet klonal stamcelleforstyrrelse præget af produktion af unormale erythrocytter, granulocytter og blodplader.

Fejlen i erytrocytterne gør dem mere modtagelige for komplement-medieret intravaskulær hæmolyse. Hæmolysen resulterer i hæmoglobinuri, der manifesterer som mørkfarvet urin om morgenen. Udtrykket "noctumal" refererer til troen på, at hæmolysen udløses af acidose under søvn, hvilket aktiverer komplementproteinerne til hæmning af de unormale RBC'er; Dette begreb er imidlertid blevet afvist; hæmolyse opstår hele dagen og i virkeligheden er hæmolysen ikke paroxysmal; men urinen koncentreres natten over giver en drastisk ændring i farve.

PNH består af en triad af hæmolytisk anæmi, pancytopeni og trombose.

Patienter med PNH kan have forskellige kliniske præsentationer:

1. PNH-patienterne kan forekomme med hæmolytisk anæmi på grund af den abnormale modtagelighed af RBC-membraner til hæmolytisk aktivitet af komplement.

2. PNH-patienten kan forekomme med trombose i karrene (såsom lever-, abdominal-, cerebral- og sub-dermal-kar).

3. PNH-patienten kan have en deficiency i hæmatopoiesis, der kan være mild eller alvorlig, såsom pancytopeni i aplastisk anæmi tilstand (PNH-patienter kan have en 10 til 20 procent chance for at udvikle aplastisk anæmi, mens 5 procent af patienter med aplastisk anæmi til sidst udvikle PNH. Forbindelsen mellem disse to sygdomme er ikke kendt). Manglen i PNH synes at være en genetisk mutation, der fører til manglende evne til at syntetisere glycosylphosphatidylinositol (GPI) ankeret.

GPI-ankeret binder et antal proteinmolekyler til den ydre membranoverflade, herunder de komplementregulerende overfladeproteiner (decay-aktiverende faktor (DAF) eller CD55, homolog restriktionsfaktor (HRF) eller C8-bindende protein og membraninhibitor af reaktiv lysis (MIRL) eller CD59].

Disse proteiner på celleoverfladen interagerer med komplementproteiner, især C3b og C4b og dissocierer konverterasekomplekserne af de klassiske og alternative veje; således stoppes yderligere komplementaktivering og virkningerne af komplementaktivering (dvs. lysis af celler gennem membranangrebskomplekset C5b-C9).

DAF forstyrrer normalt enzymkomplekserne fra enten den klassiske eller alternative vej, der aktiverer C3. CD59 inhiberer omdannelsen af ​​C9 ved C5b-C8 til et polymert kompleks, der er i stand til at trænge ind i cellemembranen.

Bortset fra de ovenfor nævnte komplementregulerende proteiner, nedsættes eller reduceres følgende proteiner på cellemembranen hos patienter med PNH.

jeg. CD58 (leukocytfunktions antigen 3)

ii. CD14 (endotoxin-bindende proteinreceptor)

iii. CD24

iv. CD16a (Fey receptor).

PNH er en erhvervet klonal sygdom på grund af en inaktiverende somatisk mutation af et gen på X-kromosomet i en enkelt abnorm stamcelle. Genet, der er ansvarligt for PNH, er på X-kromosom og betegnet phosphatidylinositolglycan A eller PIG-A. Mere end 120 mutationer af PIG-A genet er blevet beskrevet.

Det berørte gen er vigtigt for biosyntese af GPI anker. Det delvise eller fuldstændige fravær af GPI-ankeret resulterer i lave niveauer eller fravær af disse proteiner på den ydre overflade af cellemembranen. Hidtil er omkring 20 proteiner fundet at mangle på overfladen af ​​RBC'er af patienter med PNH.

Hos en patient med PNH findes både normale kloner af stamceller og abnormale kloner af stamceller. Andelen af ​​de normale og unormale klon stamceller varierer mellem patienter og over en tid i samme patient.

Derfor er PNH i øjeblikket defineret som delvis eller fuldstændigt tab af GPI-koblede proteiner på en population af celler i det hæmatopoietiske system. Bortset fra RBC'er mangler blodplader også proteinerne på deres overflade. Imidlertid påvirkes levetiden for blodplader ikke.

Fraværet af CD59 på blodplader resulterer i eksternalisering af phosphatidylserin, et sted for protrombinaskomplekser og øger således tilbøjelighed til trombose. Aktivering af komplement kan indirekte stimulere trombocytaggregation og hyperkoagulerbarhed, der kan tegne tendensen til trombose set i PNH.

Bortset fra RBC og blodplader mangler WBC'er også disse proteiner på deres membranoverflade.

Fænotypisk Mosaicism i PNH:

På basis af en in vitro-test for komplement-medieret lysis af RBC'er, som kvantificerer følsomheden af ​​RBC'er til komplementering, kan tre fænotyper af PNH erythrocytter identificeres.

jeg. PNH I er karakteriseret ved normal eller næsten normal følsomhed af RBC'er som komplement.

ii. PNH II er af mellemfølsomhed, ca. 3 til 5 gange mere modtagelig end normale RBC'er.

iii. PNH III er kendetegnet ved 15 til 25 gange mere modtagelighed for komplement-medieret lysis af RBC'er.

Blandt patienter med PNH varierer andelen af ​​komplementfølsomme og komplementfølsomme celler kraftigt. Intensiteten af ​​hæmolyse hos en patient med PNH er relateret til størrelsen af ​​PNH-populationen.

iv. Hos patienter, der har mindre end 20 procent af PNH III erythrocytter, er hæmoglobulinæmi mild eller uopdagelig.

v. Med en 20 til 50 procent PNH III erythrocytpopulation forekommer episoder af brutto hæmoglobinuri hyppigt.

vi. Konstant hæmoglobinuri er forbundet med> 50 procent af PNH III RBC'er.

PNH er ikke en immunmedieret hæmolytisk anæmi, der opstår som følge af autoantistoffer. I stedet er manglende regulering af den alternative vej til komplementaktivering på RBC'er ansvarlig for hæmolysen i PNH. Den alternative vej er i en tilstand af kontinuerlig lav grad aktivering.

Normale RBC'er har reguleringsmolekyler med celleoverfladekomplement, der hæmmer komplementaktivering og forhindrer hæmolyse. I modsætning hertil mangler PNH-RBC'er to vigtige komplementmembranregulerende molekyler (DAF og MIRL) og følgelig bukker under membranangrebskomplekserne (C5b-C9) dannet under komplementaktivering og resulterer i hæmolyse. Halveringstiden for komplementfølsomme PNH-RBC'er er kun ca. 6 dage.

Af de to komplementregulerende proteiner er MIRL vigtigere end DAF til beskyttelse af RBC'er fra komplement-medieret lysis. PNH er en sjælden sygdom. Begge køer er lige så berørt, og der er ingen familieliv forekomst. Sygdommen kan forekomme i enhver alder, og det er hyppigere hos unge voksne.

PNH er en kronisk sygdom med en median overlevelse på ca. 10, 3 år. Morbiditet afhænger af sværhedsgraden af ​​forskellige aspekter af sygdommen, hæmolysen, knoglemarvsfejl og trombose. Hovedårsagen til døden hos patienter med PNH er venøs trombose efterfulgt af komplikationer af knoglemarvsfejl. Spontan-langvarig remission eller leukæmisk transformation af PNH-klon er blevet rapporteret.

Kliniske egenskaber:

Patienterne med PNH kan forekomme med et hvilket som helst af de tre syndromer.

1. Patienter kan præsentere med intravaskulær hæmolytisk anæmi og mørk cola-farvet urin. Den klassiske beskrivelse af PNH er den mørke urin om natten med delvis rydning i løbet af dagen. Bøder af hæmolyse kan initieres ved infektion, kirurgi, fuldblodstransfusion, injektion af kontrastfarvestoffer eller endog alvorlig motion.

2. Venøs trombose:

Lever-vene-trombose resulterer i Budd-Chiari syndrom, som præsenterer som pludselig og alvorlig gulsot, mavesmerter, en hurtigt forstørrende lever og ophobning af ascetisk væske. Budd-Chiari syndromet kan føre til vaskulær sammenbrud og død, eller det kan være langsomt og snigende, hvilket fører til leversvigt.

Abdominal venetrombose kan forekomme med mavesmerter, og det kan føre til tarminfarkt. Splenisk venetrombose kan forårsage splenomegali. Cerebralve-trombose: Sygdomsvener er almindeligvis trombosed, der giver anledning til papilledema og pseudotumor cerebri. Dermal venetrombose kan forårsage hævede, smertefulde og røde knuder i huden; knuderne kan falde inden for få uger, normalt uden nekrose.

3. Mangelfuld hæmatopoiesis resulterer i anæmi. I nogle tilfælde forekommer neutropeni og trombocytopeni med et hypoplastisk knoglemarv svarende til aplastisk anæmi (aplastiske episoder). Aplastiske perioder kan vare fra uger til år. PNH kan ses med andre stamcelleforstyrrelser, herunder myelofibrose.

jeg. Spiserøret af spiserøret kan forekomme om morgenen og det rydder op om dagen.

ii. Samtidig med hæmoglobinuri kan impotens forekomme hos mænd.

Sygdommen kan gennemgå delvise remissioner og forværringer.

Laboratorieundersøgelser:

iii. Test for intravaskulær hæmolyse

en. Serum LDH er forhøjet.

b. Reticulocytantalet er forøget

c. Fravær eller lavt serumhaptoglobin.

d. hæmoglobinuri:

Hæmolysen kan være intermitterende, og derfor afhænger testresultatet af det tidspunkt, hvor det er gjort.

iv. Hemosiderinuri er næsten konstant til stede og ses i MR- og CT-scanning.

v. Direct Coombs 'test er ofte negativ.

vi. Saccharose hæmolyse test:

Saccharose tilvejebringer et medium med lav ionstyrke, der fremmer bindingen af ​​komplement til de røde blodlegemer. Patientens vaskede RBC'er blandes med ABO-kompatibelt normalt serum og isotonisk (10%) saccharose. Røret inkuberes ved stuetemperatur i 30 minutter, centrifugeres og observeres for hæmolyse. (10% hæmolyse er positiv og diagnostisk for PNH)

v. Sukkervandstest gælder det samme princip om blanding af blod med sukker og iagttagelse af hæmolyse.

vi. Syret serumtest (Ham-test): I den forsurede serumtest aktiveres komplementet af den alternative vej og fører til lysis af unormale PNH-celler, som er usædvanligt modtagelige for komplement. Patientens vaskede RBC'er blandes med ABO-kompatibelt normalt serum og syre.

Efter en times inkubation ved 37 ° C lyseres PNH-cellerne (I PNH lyser normalt 10 til 50% af cellerne.) Patientens eget serum kan eller ikke resulterer i lysis afhængigt af det resterende komplement i serum. En positiv forsuret serumtest forekommer også i medfødt dyserythropoietisk anæmi type II [CDA-II eller arvelig erythroblast multi-nuklearitet med positiv syrnet serumtest (HEMPAS)]. I denne tilstand forekommer lysis ikke med patientens eget serum. Disse patienter har en negativ sukkervand hæmolyse test.

vii. Flowcytometri ved anvendelse af monoklonale antistoffer til CD55 eller CD59 for at detektere CD55 eller CD59 på overfladen af ​​RBC'er og granulocytter. Granulocytter tilvejebringer fremragende mål for flowcytometri. Flowcytometri til detektion af CD55 og CD59 på RBC'er og granulocytter er bedre end syrnet serumtest og sucrose lysis test.

viii. Benmärgsaspiration: Benmärg er normalt hypercellulær med normoblastisk hyperplasi, men det kan være hypo-cellulært. Hos nogle patienter er aplastisk anæmi den første diagnose og tegn på PNH manifest senere.

ix. PNH-leukocytter har en lav leukocyt alkalisk phosphatasescore (som ligner den for kronisk myelogen leukæmi).

x. Imaging undersøgelser for at undersøge trombose.

Behandling:

Administrering af kortikosteroider dagligt under hæmolyse og på alternative dage under remissioner forbedrer hæmoglobinniveauet hos ca. 70 procent af patienterne med PNH. Ernæringsjern for at forhindre jernmangel er nødvendig; jernudskiftning kan imidlertid stimulere reticulocytose og frigive nyere unormale RBC'er, der fører til forværring af hæmolyse; Tilsætning af prednison under jernudskiftningsterapi kan forhindre hæmolyse. Daglig indgift af 1 mg folsyre er påkrævet.

Androgena hormoner stimulerer erythropoisis og har vist sig at være nyttige. Leuko-udarmede pakkede RBC'er minimerer alloimmunisering. Vaskede RBC'er forhindrer forværring af hæmolyse. Trombotiske komplikationer kræver nød-heparinbehandling efterfulgt af oral antikoagulant, såsom Coumadin. Nogle gange kan heparin forværre det trombotiske problem, sandsynligvis ved aktivering af komplement; indgivelse af cyclooxygenaseinhibitorer såsom aspirin eller ibuprofen forhindrer dette problem.

Benmargshypoplasi behandles med anti-thymocytglobulin (ATG) eller knoglemarvstransplantation. Hvis en passende søskendedonor er tilgængelig, bør knoglemarvstransplantation overvejes så tidligt som muligt. De sædvanlige konditioneringsprogrammer for knoglemarvsmodtageren er tilstrækkelige til at udrydde de afvigende PNH kloner.