Forvaltning af hepatitis-B (HBV)

Forvaltning af hepatitis-B af Shreeram Agarwal!

Denne artikel giver en oversigt over forvaltningen af ​​hepatitis-B (HBV).

Introduktion:

Hepatitis B virus (HBV) infektion og dens følger er globale problemer, især i Sydøstasien, hvor 5-10 procent af befolkningen har hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) og 30-80 procent af patienter med kronisk leversygdom kan tilskrives kronisk HBV infektion.

I de sidste årtier er der meget lært om HBV-replikation og naturhistorien og immunpathogenese af kronisk infektion. Selvom bedre forståelse af disse spørgsmål er meget vigtigt for at etablere bedre behandling, har behandling af kronisk HBV-infektion været mislykket, fordi kun interferon viste en vis effekt, og selv dette var langt fra tilfredsstillende.

For nylig er en række potentielt effektive midler med forskellige virkningsmekanismer indført kliniske forsøg eller endog klinisk praksis, og der er opnået betydelig erfaring med anvendelsen af ​​disse midler. Det ser meget sandsynligt ud, at vi er flyttet fra æra af interferon (IFN), frem til nukleosidanalogernes æra.

På baggrund af en bedre forståelse af den naturlige historie, patogenese og molekylærbiologi af kronisk HBV-infektion samt kumulativ erfaring med terapeutiske midler med forskellige virkningsmekanismer, synes det nu muligt at besvare følgende spørgsmål:

1. Hvilke patienter skal behandles?

2. Hvilke stoffer eller strategier ville være mest effektive for de pågældende patienter?

3. Hvordan skal patienterne nævnes?

4. Hvilke fordele kan patienter forvente af sådanne behandlinger?

5. Hvornår skal man stoppe behandlingen?

6. Hvilken fremtidig mulighed kan forventes i det 21. århundrede?

Den kliniske styring af kronisk HBV-infektion er bedst rettet mod en forståelse af sygdommens naturlige historie. Den naturlige historie af krom HBV-infektion kan opdeles i tre faser: høj replikativ eller viremisk 'immuntoleranciefase' efterfulgt af immune clearance fase og derefter lav replikations 'residual place'.

Det kemiske forløb af kronisk HBV-infektion er kendetegnet ved en række forværringer og remissioner under "immune clearance phase", hvilket kan føre til hepatisk dekompensation, progression af leversygdom, udvikling af cirrose og hepatocellcarcinom (HCC). Det er af største vigtighed at arrestere HBV-replikation så tidligt som muligt for at reducere infektivitet, forbedre leverskade, forhindre progression til cirrose af HCC og derved forlænge overlevelse.

Hvem skal behandle:

Patienter med kronisk HBV infektion kan opdeles i fire undergrupper:

(1) HBeAg + ve, forhøjet ALT

(2) HBeAg + ve, Normal ALT

(3) HBeAg (ve, forhøjet ALT

(4) HBeAg (ve, Normal ALT

(i) Gruppe 1:

Patienter i denne gruppe har virus i en replikativ tilstand (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) og værtsimmunmekanismer forsøger også at rydde virussen (forhøjet ALT som følge af hepatocytnekrose induceret af cytotoksiske T-lymfocytter). Disse patienter udgør gruppen med de bedste responsprocenter til behandling.

(ii) Gruppe 2:

Denne gruppe af patienter er i immunstolerant fase og er karakteriseret ved HBeAg + ve, høje HBV-DNA-titre og intet immunrespons. Interferon anbefales ikke til HbsAg-positive patienter med normal serum-ALT, da disse patienter normalt reagerer dårligt på terapi, og langvarig opfølgning kan være mere gunstig end dem med forhøjet server ALT.

Den lave responsrate til IFN for rapporteret fra asiatiske lande skyldes, at denne gruppe udgør en stor del af patienterne med kronisk HBV-infektion. Steroid priming er blevet anvendt med den begrundelse, at steroider vil øge viral replikation, og ved tilbagetrækning vil der være et forbedret immunrespons af værten, som vil rydde virussen.

På grundlag af tilgængelige data anbefales det ikke at anvende steroid priming efterfulgt af IFN. Den bedste fremgangsmåde er at følge disse patienter med gentagne ALT estimater og behandle når ALT niveauer viser en stigning. For nylig er steroider priming blevet anvendt i kombination med lamivudin. "Clinical rebound med ALT over 5 gange (øvre grænse for normal) blev observeret hos 20 patienter (67%), og af disse 20, 12 (60%) havde vist komplet respons. Men bekræftelse af anvendeligheden af ​​denne fremgangsmåde ved randomiserede kontrollerede forsøg er påkrævet.

(iii) Gruppe 3:

HBeAg-negativitet indikerer ikke-replikativ viral tilstand, men ALT-forhøjelse indikerer aktiv nekrose og inflammatorisk aktivitet. Hvis andre årsager til akut hepatitis (overlejret viral hepatitis A eller E, medicin og alkohol etc.) er udelukket, indikerer denne tilstand infektion med precore / kernemutanter, hvor virus mister sin evne til at udskille HbeAg, men HBV-DNA skal være til stede i høj titere. Derfor indikeres behandling, hvis patienter har forhøjet ALT og HBV-DNA i høje titre.

(iv) Gruppe 4:

Patienter i denne gruppe har formentlig virus integreret i værtsgenomet uden nogen replikation, så patienten er HBeAg negativ og har normal ALT. Denne undergruppe kræver ingen antiviral behandling.

Interferon monoteraphy i kronisk hepatitis:

Interferon-a (IFN-a er blevet undersøgt mest. I en meta-analyse, der omfattede 15 randomiserede kontrollerede undersøgelser med i alt 837 voksne kroniske HBV-bærere (HBsAg og HbeAg-positiv, biopsi bevist kronisk hepatitis), blev IFN-a fundet at være effektiv til at afslutte viral replikation.

IFN-a var forbundet med signifikant større tab af HBV-DNA (37 versus 17%), HbeAg (33 mod 12%) og HBsAg (7, 8 mod 1, 8%) hos behandlede patienter sammenlignet med kontroller. Meta-analysen udelukket undersøgelser, der involverede børn, patienter, der var co-inficerede med hepatitis-D-virus eller patienter, som overvejende var anti-HBe-positive. De serologiske analyser for HBsAg, HbeAg og HBV-DNA skal udføres ved behandlingens begyndelse, afslutningen af ​​behandlingen og seks måneder senere. Hertil kommer, at serumaminotransferase (ALT og AST) niveauer måles i intervaller på to til fire uger.

Tab af HBV-DNA foregår typisk af en forøgelse af serumalaninaminotransferase (ALT) -aktiviteten, menes at skyldes IFN-a-induceret, immunmedieret hepatocytnekrose. Denne flare, defineret som en større end 2 gange stigning i ALT, forekom hyppigere hos respondenter (63%) end hos non-responders (27%).

HBeAg må muligvis ikke opdages i flere måneder og HBsAg i årevis. Bivirkningerne af IFN-α er næsten universelle kræves dosisreduktion hos 5 til 10 procent af patienterne. Det anbefalede regime for IFN-α er enten 5 millioner enheder dagligt eller 10 millioner enheder to gange ugentligt, givet subkutant i fire måneder.

De funktioner, der bedst forudsiger et positivt svar, er højt serum ALT, lavt serum HBV-DNA (<100 pg / ml), histologi af aktiv hepatitis, kort sygdomstid før terapi, vildtype (HbeAg positive) virus, ældre alder ved infektion og fravær af immunundertrykkelse.

Nukleosidanaloger:

Indtil for nylig var IFN-a den eneste tilgængelige agent, der viste klinisk fordel, men det har ikke opnået stor klinisk virkning på grund af lav responsrate, dosisbegrænsende bivirkninger og sikkerhedshensyn. Det er også en relativt dyr terapi. Denne dystre udsigter er ændret i de senere år, da en række antivirale midler har vist sig at undertrykke replikationen af ​​HBV. En række nukleosid- og nukleotidanaloger er i forskellige faser af kliniske forsøg for at definere deres effektivitets- og sikkerhedsprofil (tabel 1).

Lamivudin:

Dette er den mest omfattende undersøgte nukleosidanalog. Det er en stor terapeutisk gennembrud og er registreret i mange lande til behandling af kronisk hepatitis B. Lamivudin, (2'-deoxy-3'-thiacytidin) har kraftige hæmmende virkninger på HBV-replikation.

Det virker som en kæde-terminator ved at inhibere den virale DNA-afhængige DNA-polymerase og RNA-afhængige DNA-polymerase (revers transkriptase) aktiviteter. Det er en forholdsvis svag inhibitor af værtscelle-DNA-polymeraser, hvilket således ikke påvirker værtscelleomsætningen.

Lamivudin 100 mg daglig giver konsistent HBV-undertrykkelse, og serum-HBV-DNA-niveauerne bliver uopdagelige hos de fleste behandlede patienter med 4 til 8 uger. Imidlertid oplever de fleste patienter et tilbagefald i viremia selv efter 1 eller 2 års behandling. Fuld HBeAg serokonvertering (dvs. tab af HbeAg, udseende af anti-HBE og ikke-detekterbart HBV-DNA) forbliver det vigtige terapeutiske endepunkt for HbeAg positiv krom hepatitis B.

I to placebos kontrollerede forsøg gav 1-års lamivudin i HbeAg-positive 16 og 17 procent HbeAg serokonverteringer sammenlignet med henholdsvis 4 og 6 procent i placebogrupper. Sero-konverteringsfrekvensen stiger gradvist med behandlingsvarighed fra 16 procent til 1 år til 27 procent ved 2 år til 40 procent ved udgangen af ​​3 år. Samtidig fortsætter fremkomsten af ​​YMDD-lægemiddelresistente varianter imidlertid også fra 15 procent til 1 år til 49 procent efter 3 år.

Fremkomsten af ​​YMDD-lægemiddelresistente varianter indikeres ved enten en stigning i ALT-niveauer eller en stigning i HBV-DNA-niveauer hos patienter, hvor ALT-niveauer normaliseres, og HBV-DNA blev negativt for lamivudinbehandling. YMDD-mutanterne er replikation ineffektive i forhold til vildtype-virus og forventes derfor at forårsage mindre alvorlig sygdom end vildtype, men det er bestemt ikke en godartet infektion.

I øjeblikket er rådgivning at fortsætte med lamivudin efter fremkomsten af ​​YMDD-varianter for at undgå genoplivning af vildtype HBV, som antages at forårsage mere alvorlig sygdom. En løsning er nødvendig for patienter, der lider af hepatitis på grund af varianter. HbeAg sero-konverteringen er mest holdbar og forbedres, når ALT er forhøjet. Der er signifikant forbedret nekroseinflammation, progression af fibrose og progression til cirrose med lamivudinbehandling. Kliniske fordele ved behandling af HbeAg-negative patienter er også blevet vist.

famciclovir:

Famciclovir (FCV) er en anden nukleosidanalog, som er blevet undersøgt meget. To fase III multicentriske placebokontrollerede kliniske forsøg med HBeAg-positive patienter er afsluttet. Et års behandling med 500 mg FCV tid viste desværre ikke signifikant HbeAg serokonvertering eller serum ALT-normalisering sammenlignet med placebogruppen. Langsigtet brug af FCV er også forbundet med fremkomsten af ​​varianter, der udviser cross-drug-resistens med LAM. Famciclovir kan have en bestemt rolle i specifikke kliniske situationer, men ikke som en første-line monoterapi for kronisk hepatitis B.

Adefovir (Dipivoxil):

Det er en oral nukleosidanalog med in vitro aktivitet mod både wild type og YMDD mutant HBV. Den væsentligste ulempe ved lægemidlet er nyretoksicitet i doser på 30 og 60 mg anvendt generelt. Effekten af ​​en mindre dosis (5 mg) givet i længere tid skal vurderes. Dette lægemiddel har potentiale hos patienter med LAM-resistent HBV-infektion. Foreløbige resultater med kombinationen LAM og Adefovir til patienter med resistente varianter har været lovende.

Nye immunterapier:

Udover IFN-a, som er veletableret i behandlingen af ​​CHB, er nye immunmodulerende midler under udvikling. Disse omfatter interleukin-12 (IL-12), thymosin a-1 og terapeutiske vacciner. Cytokinet lL-12 er vigtigt for eliminering af intracellulære patogener. Det fremmer Th-1-celledifferentiering, undertrykker Th-2-funktionen og stimulerer produktionen af ​​IFN-y ved hjælp af perifere blodmono nukleare celler. Rekombinant IL-12 er for tiden i kliniske spor i manden.

Thymosiner er hormonlignende polypeptider, der fremstilles af thymusepitelceller. Rekombinant tymosin a-1 (Tα-1) er licenseret til behandling af CHB i flere lande. Til dato har fire randomiserede forsøg undersøgt sikkerheden og effekten af ​​Tα-1 monoterapi til behandling af krom hepatitis B.

Når alle undersøgelser behandles sammen i en meta-analyse, er resultaterne statistisk signifikante (p = 0, 04) og viser, at 6-måneders behandling med Ta-1 (1, 6 mg to gange om ugen) næsten fordobler den vedvarende responsrate (36%) sammenlignet med kontrol (19%).

Den samlede procentdel af respondenterne i den Tα-1-behandlede gruppe steg fra 10% til 6 måneder til 25% ved 12 måneder og 36% til sidst bedømmelse, hvilket sammenligner med remission på 6% efter 6 måneder, 11% efter 12 måneder, og 19% endelig vurdering i kontrolgrupperne.

Dekompenseret cirrose:

Disse patienter har ofte leukopeni og trrorribocytopeni på grund af hypersplenisme, hvilket begrænser den dosis af IFN-a, der kan administreres. Terapi med lave doser af IFN-a (0, 5 mu / dag til 3 mu, tid), justeret efter tolerabilitet er en mulighed for mildt dekompenseret cirrose. Men generelt bør patienter behandles med forsigtighed.

Mens fordelene ved behandling af sådanne patienter ikke er fastslået, indikerer begrænsede undersøgelser, der involverer patienter med dekompenseret sygdom, at interferonbehandling kan forårsage vedvarende inhibering af viral replikation og klinisk stabilisering, som i det mindste teoretisk kan udsætte behovet for levertransplantation. Behandling af marginalt kompenserede patienter skal dog foretages med kontrol, da bivirkninger er almindelige og potentielt livstruende infektioner og forværringer af leversygdom kan forekomme.

Lamivudin har brugt i denne undergruppe, da den ikke virker ved at forbedre host immunrespons. Det producerede serokonvertering hos 30-50 procent patienter og forbedring i børnescore med 2 eller flere point hos en stor del af patienterne. I øjeblikket synes lamivudin at være den valgfrie behandling hos patienter med dekompenseret cirrose (tabel 2).

Fremtidige anvisninger:

Effektiv terapi mod HBV-infektion vil sandsynligvis indbefatte kombinationsmidler med en eller flere nukleosid / nukleotidanaloger og immunstimulerende midler, såsom interferon og / eller terapeutiske vacciner. Spørgsmål, der skal overvejes ved planlægning af studier for at optimere kombinationsbehandling omfatter synergistiske virkninger af to lægemidler mod HBV-replikation, som det har vist sig med lamivudin og gancyclovir in vitro; manglende krydsresistens som beskrevet i sekventiel Famciclovir- og lamivudinbehandling og additiv bivirkninger af to eller flere midler. Evaluering af hvordan man optimerer terapi med to eller flere af de nuværende antivirale midler, vil være en spændende opgave i de kommende år.