Immunologisk blodplade-destruktion gennem trombocytopeni er medieret
Immunologisk blodplade-destruktion gennem trombocytopeni er medieret!
Det hæmostatiske system består af blodplader, koagulationsfaktorer og endotelcellerne, der beklæder blodkarrene.
Under normale omstændigheder modstår endothelcellerne, der beklæder blodkarrene, interaktionerne med blodplader og koagulationsfaktorer, og derfor forekommer ikke trombose. Når den endotelelle kontinuitet forstyrres, udsættes den underliggende matrix for at føre til en koordineret række hændelser, der resulterer i forsegling af defekten (primær hæmostase).
Blodplader spiller en vigtig rolle i den primære hemostase ved at interagere med subendotheliumbundet von Willebrand-faktor (vWf) via blodplademembran-glycoprotein Ib-komplekset. Blodpladerne interagerer med hinanden for at danne et aggregat.
Blodplade-til-blodplade-interaktion (blodpladeaggregering) medieres af blodplade glycoprotein (GPIIb / IIIA) komplekset på overfladen af blodplade membraner. GPIIb / IIIA-komplekset på hvile blodplader er ude af stand til at binde vWf eller fibrinogen. Aktivering af blodplader muliggør binding af disse glycoproteiner og fører til brodannelse af tilstødende blodplader; og blodplade morfologien ændrer sig dramatisk fra disk til spiny sfærer.
Der er to unikke granuletyper inden for blodpladerne, alfa granulerne og de tætte granuler. Granulerne indeholder de proaggregatoriske faktorer såsom adenosin 5'-diphosphat (ADP), calcium og fibrinogen. Under blodpladeaktivering frigives granulerne ud af blodpladerne.
Efter aktivering frigør blodpladerne de proaggregatoriske faktorer samt syntetiserer thromboxan A2. De proaggregatoriske faktorer og thromboxan A2 fremmer deltagelse af andre faktorer ved forstørrelse af hæmostatisk propp.
Bortset fra disse handlinger fører aktivering af blodplader til bevægelsen af negativt ladede fosfolipider fra den indre til den ydre folder af blodplademembran-dobbeltlaget. Denne negative overflade tilvejebringer bindingssteder for enzymer og cofaktorer i koagulationssystemet, hvilket resulterer i dannelse af en koagel (sekundær hæmostase).
Den indledende hæmostatiske propp består primært af blodplader, og den stabiliseres yderligere ved hjælp af et fibrinnet, der genereres i den sekundære hæmostase. Angreb af blødning i et overfladisk sår (blødningstiden sår) resulterer næsten udelukkende fra den primære hæmostatiske propp.
Blodpladeforstyrrelser fører til defekter i primær hæmostase. Tegn og symptomer på trombocytforstyrrelser er forskellige fra dem med koagulationsfaktor mangler (lidelser i sekundær hæmostase). De primære hæmostatiske lidelser er karakteriseret ved forlænget blødningstid, petechiae og purpura.
På den anden side udviser sekundære hæmostatiske defekter forsinket dybblødning (fx muskler og led) og det karakteristiske resultat af hæmrose. Hemarthrose og muskel hæmatomer er ikke til stede i primære hæmatostatiske lidelser. Blodpladeforstyrrelser kan enten være et fald i antallet af blodplader (trombocytopeni) eller defekt i trombocytfunktionen.
Trombocytopeni kan skyldes en af følgende mekanismer:
1. Mindsket produktion af blodplader i knoglemarven.
2. Øget blodsekvestrering af blodplader.
3. Øget destruktion af blodplader.
Spleninsekventering af blodplader:
Blodplader produceres ved fragmenteringen af megakaryocytter i knoglemarven. Ca. en tredjedel af blodplader frigjort fra knoglemarven sekvestreres i milten, mens de andre to tredjedele cirkulerer i 7 til 10 dage og fjernes derefter af fagocytter.
Den normale blodpladetal i det perifere blod er 150.000 til 450.000 / μl. Da en tredjedel af blodplader produceret af knoglemarven sekvestreres i milten, vil splenektomi øge trombocytællingen med 30 procent.
Når milten forstørres, øges antallet af sekvestrerede blodplader også, og antallet af blodplader falder derfor. De mest almindelige årsager til splenomegali er portalhypertension sekundær til leversygdom og miltinfiltration med tumorceller i myeloproliferative eller lymfoproliferative lidelser. Patienter med immunologisk trombocytopeni har normalt ikke splenomegali og har et forøget antal knoglemarv megakaryocytter.
Benmargsundersøgelse er ikke nødvendig i de fleste tilfælde af trombocytforstyrrelser. Den isolerede tilstedeværelse af store blodplader i perifert blod, i fravær af andre tegn på knoglemarvsdysfunktioner, tyder på normal aktivitet. Benmargsundersøgelse er nødvendig hos patienter med et atypisk forløb, splenomegali og hos patienter, der er planlagt til splenektomi.
Trombocytopeni er medieret ved immunologisk blodpladeforstoring:
1. Autoimmun trombocytopenisk purpura
en. Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
b. Sekundær autoimmun trombocytopeni
2. Alloimmun trombocytopeni
en. Posttransfusion purpura
b. Neonatal alloimmun trombocytopeni.
3. Drug-induceret immune-medieret thrombocytopeni.
1. Autoimmun Thrombocytopenisk Purpura:
Autoimmun thrombocytopenisk purpura er en tilstand, hvor blodpladerne gennemgår destruktion som resultat af autoantistoffer eller immunkompleksaflejring på blodplade membraner; milt (og mindre almindeligt leveren) er stederne for blodplade ødelæggelse.
jeg. Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) er det udtryk, der anvendes, når de etiologiske faktorer for lidelsen er ukendt.
ii. Når den underliggende lidelse (såsom malignitet) er ansvarlig for dannelsen af blodpladeantistoffer eller immunkomplekser, er det kendt som sekundær autoimmun trombocytopeni.
De aktuelt tilgængelige kliniske analyser for blodpladeassocierede antistoffer eller anti-blodpladeantistoffer / immunkomplekser i serum er ikke følsomme eller specifikke nok til rutinemæssig klinisk anvendelse. Derfor foretages diagnosen autoimmun trombocytopeni ved udelukkelse.
Autoimmun trombocytopenisk purpura er en af de mest almindelige autoimmune sygdomme. Anti-blodpladeantistofferne er rettet mod glycoprotein Ilb / IIIA-komplekset på overfladen af blodplader. De antistofbelagte blodplader er fanget af miltfakrofager og ødelagt. Makrofager fælder blodpladerne (overtrukket med imunoglobuliner og komplementfragmenter) gennem Fc-receptorerne af IgG (Fc gamma RI, Fc gamma RII og Fc gamma RIII) og komplementreceptorer (CRl og CR3). Autoantistofferne af autoimmun trombocytopeni inducerer ikke komplement-medieret blodplade lysis.
Årsagen til udvikling af anti-blodpladeantistoffer er ikke kendt. Antistofferne induceret mod vira (efter virusinfektioner) kan krydsreagere med blodplader. Antiplatelet antistoffer kan også reagere med megakaryocytter i knoglemarven, hvilket resulterer i nedsat produktion af blodplader (ineffektive trombocytopenier).
iii. ITP opstår som en akut selvbegrænsende form hos børn.
iv. ITP opstår som en kronisk form hos voksne (og sjældent hos børn)
v. ITP forekommer sjældent som den oprindelige manifestation af SLE og andre autoimmune sygdomme.
vi. HIV er ofte forbundet med immunkrombocytopeni hos voksne og børn. Trombocytopeni kan forekomme under det akutte retrovirale syndrom sammenfaldende med feber, udslæt og ondt i halsen hos patienter med HIV-infektion. Trombocytopeni kan være en manifestation af AID'er. Ikke ualmindeligt markerer trombocytopeni starten af symptomatisk HIV-infektion, især hos mennesker, som misbruger stoffer.
en. Akut ITP:
Akut ITP forekommer næsten udelukkende hos børn. Hos børn påvirkes begge køn lige, og toppincidensen forekommer mellem 3 og 5 år. De fleste børn med akut ITP har en historie med en antecedent akut virusinfektion.
Begyndelsen af kliniske symptomer og tegn er pludselig, og de afhænger af blodpladeantalet. Petechiae og ecchymoses efter mildt traume opstår, når blodpladeantalet er 20.000 til 50.000 / μl; når blodpladetællingen er <10.000 / μl generaliseret petichiae, forekommer økymose og slimhindeblødning; med blodpladetal på mindre end 2000 / μl forekommer udbredte økymoser, hæmoragiske bullae og retinale blødninger.
Tilstedeværelse af lymfadenopati eller splenomegali antyder andre sekundære årsager til trombocytopeni snarere end ITP.
Perifert blodudtræk viser nedsat antal blodplader. Ofte ses gigantiske blodplader i det perifere udstrygning. Trombocytopeni i et ellers sundt barn med normale WBC'er og RBC'er skyldes næsten ITP. Akut leukæmi er usandsynligt at manifestere som en isoleret trombocytopeni uden nogen form for abnormaliteter i smøret.
b. Kronisk ITP:
Kronisk ITP forekommer hos voksne (og sjældent hos børn) i alderen 20 til 40 år, og det er mere almindeligt hos kvinder. Som ved akut ITP hos børn er blødningsangivelserne afhængige af blodpladetællingen. I kronisk ITP er antistoffer rettet mod blodplader GPIIb / IIIa eller GPIb / IX glycoprotein (CP) komplekser. Andre blodpladeantigenmål indbefatter GPV, GPIa / IIa eller GPIV.
Et lavt blodpladetal kan være initialt tegn på SLE. Patienter med leverforstørrelse eller miltforstørrelse eller lymfeknudeforstørrelse eller atypiske lymfocytter bør underkastes serologisk undersøgelse for hepatitisvirus, cytomegalovirus, Epstein-barr-virus, toxoplasma og HIV. Trombocytopeni kan være det første tegn på HIV-infektion eller en komplikation af aids.
Diagnosen af kronisk ITP er lavet ved at udelukke andre årsager til thrombocytopeni. Perifere blodprøver undersøges for at udelukke trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller falsk trombocytopeni som følge af klumpning. Ofte ses gigantiske blodplader i blodet.
Laboratorieundersøgelser:
Der findes ingen enkelt laboratorietest eller klinisk fund for at diagnosticere ITP. ITP er en diagnose af udelukkelse.
jeg. CBC:
Isoleret trombocytopeni er hallmærket for ITP. Tilstedeværelse af anæmi ved anæmi og / eller neutropeni kan indikere andre sygdomme.
ii. Perifert blodsprøjt:
Morfologi af RBC og WBC er normal.
Antallet af blodplade er nedsat. Morfologi af blodplade er normal med varierende antal store blodplader. Hos nogle patienter med ITP kan der forekomme megathrombocytter eller stressplader. Klumper af blodplader i perifert smear fra et EDTA-anti-koaguleret blod er et tegn på pseudotrombocytopeni. Diagnosen af EDTA-relateret trombocytopeni bekræftes ved et normalt antal blodplader i heparin-anti-koaguleret blod eller citrat-anti-koaguleret blodprøve.
iii. Test for blødningstid.
iv. Et lavt blodpladeantal kan være den oprindelige undersøgelse af SLE eller en primær hæmatologisk lidelse. Derfor bør patienter med kronisk ITP evalueres for SLE ved antinuclear antistof test.
v. Patienter med lever- eller miltforstørrelse, lymfadenopati eller atypiske lymfocytter bør have serologiske undersøgelser for hepatitisvirus, CMV, EBV, toxoplasma og HIV.
vi. Anti-blodplade antistof test:
Anti-blodpladeantistoffer: Mange forskellige analyser for anti-blodpladeantistoffer er blevet beskrevet. Men de fleste af testene er besværlige og er ikke tilgængelige til rutinemæssig testning. De anti-blodplade analyser udført i specialiserede laboratorier er rapporteret at være følsomme og korrelere med det kliniske kursus hos patienter med ITP.
Normale blodplader indeholder immunoglobulin og andre serumproteiner som albumin i deres alfa granulat. Mængden af immunglobulin i blodpladerne er retningsmæssigt proportional med immunoglobulinkoncentrationen i blodet.
Under blodpladeaktivering og sekretion frigives blodpladeimmunoglobulinet sammen med andre alfa granulatproteiner; og det antages, at de frigivne immunoglobuliner binder til trombocytoverfladen. Det er derfor ikke muligt at anvende blodpladeassocierede immunoglobulinanalyser til diagnose af ITP (som skyldes binding af autoantistoffer til blodpladeoverfladeantigener).
vii. Knoglemarv:
Benmargsundersøgelse hos patienter med ITP viser megakaryocytisk hyperplasi. Hos trombocytopeniske patienter over 60 år er knoglemarvundersøgelse nødvendig for at udelukke et myelodysplastisk syndrom eller leukæmi. Før splenektomi opstilles knoglemarvs aspiration for at evaluere patienten for mulig knoglemarvshypoplasi eller fibrose.
Hos børn er knoglemarvsundersøgelse ikke påkrævet for at diagnosticere akut ITP, undtagen i tilfælde hvor der observeres atypiske hæmatologiske fund (såsom umodne celler på perifert blodsprøjt eller vedvarende neutropeni). Manglende respons til standardbehandling efter 6 måneder er en indikation for knoglemarvsundersøgelse.
Behandling:
Akut ITP:
Akut ITP hos børn er selvbegrænset og kan derfor normalt ikke kræve behandling. Behandling er nødvendig primært for at forhindre intrakraniel eller anden alvorlig indre blødning. Når blodpladetal tæller under 20.000 / μ1, initieres behandlingen af mange læger. Behandling med IVIg forårsager en hurtig stigning i blodpladetal. Prednison eller intravenøs methylprednisolon er effektive, selv om IVIg giver den hurtigste opsving. Hos patienter med overhængende blødning kan steroider og IVIg anvendes sammen.
Anti-D-immunoglobulinadministration inducerer en mild hæmolytisk tilstand. Anti-D Ig er nyttigt i Rh-positive individer (men ikke i Rh-negative individer). Imidlertid forekommer en dosisafhængig mild anæmi, og responsen er begrænset i splenektomerede patienter.
Få børn med akut ITP undergår ikke spontan remission og har kronisk kursus med remissioner og tilbagefald, der ligner på kronisk ITP, der er udsat for voksne. Disse patienter behandles som kronisk ITP hos voksne, bortset fra at splenektomi bør undgås, hvis det er muligt, fordi spontane remissioner forekommer hyppigt. Splenektomi hos børn yngre end 6 år er forbundet med svær postsplenektomi sepsis.
Det amerikanske samfund for hæmatologi anbefaler kun splenektomi for børn, hvis de har ITP på mere end 1 års varighed, og deres blødning resulterer i blodplade tæller under 30.000 / μl. Før splenektomi bør barnet immuniseres med Haemophilus influenzae og Streptococcus pneumoniae vacciner, og de har også brug for profylaktisk antibiotikabehandling efter splenektomi.
Kronisk ITP:
Mange læger behandler patienter med kronisk ITP, når antallet af blodplader falder til under 50.000 / μ1. Steroiderne fortsættes, indtil blodpladetællingen når normal, og derefter er steroiderne koniske i 4 til 6 ugers tid. Mange patienter har hyppige tilbagefald og remissioner.
Hvis steroidbehandling fejler, kan splenektomi vurderes. (Splenektomi fjerner nogle af de antiplatelet antistof producerende steder samt blodplade ødelæggelse steder i milten.) Selvom fuldstændig remission ikke er opnået, vil blodpladeantalet være højere efter splenektomi. IVIg inducerer en kortvarig stigning i blodpladetælling, der varer ca. 2 til 3 uger, både hos patienter, som blev splenektomiseret og hos patienter, der ikke blev splenektomeret.
Anti-D-immunoglobulinbehandling er effektiv hos voksne, hvor splenektomi ikke er blevet udført. Anti-D Ig anvendes midlertidigt under en krise (fx før splenektomi eller større kirurgi). Hos patienter med svigt efter splenektomi bør man overveje muligheden for tilstedeværelse af tilbehørsmilt. Immunsuppression med cytotoksiske lægemidler som azathioprin eller cyclophosphamid har begrænset værdi. Plasmaferese og ekstrakorporeal protein En adsorption er blevet forsøgt i svære tilfælde.
Auto-antistofferne af ITP er IgG, og mere end halvdelen af den normale IgG-pool er i det ekstra vaskulære rum. Plasmaferese fjerner kun en begrænset mængde IgG i blod og derfor er plasmaferese af begrænset værdi i behandlingen.
Trombocytransfusion kan være nødvendig for at kontrollere blødning, men det anbefales ikke som en profylakse. Transfusionerede blodplader har mindre liv, og gentagne blodpladetransfusioner kan føre til blodpladeisoimmuniseringer.
Steroider eller splenektomi til behandling af symptomatisk trombocytopeni hos patienter med HIV-infektion er mere kompleks, fordi disse foranstaltninger kan øge følsomheden over for opportunistiske infektioner. Splenektomi er effektiv hos patienter med HIV-infektion, før symptomatiske AID'er begynder. Zidovudin og andre antivirale midler, der anvendes til behandling af HIV-infektion, kan forbedre blodpladeantalet hos patienter med HIV-induceret trombocytopeni.
Ny miltfoci kan udvikle sig fra miltceller, der udstødes på tidspunktet for operationen og forårsager en sen indtræden af trombocytopeni. Tilstedeværelse af miltvæv i et splenektomiseret individ påvises ved undersøgelsen for Howell-jolly-kroppe i RBC'erne i et perifert blodudsmud (Howell-Jolly-kroppe ses i RBC af aspleniske individer). Persistens af miltvæv bekræftes ved radio nuklidscanning.
Graviditet:
Standarddosis af intravenøst Rh Ig til ITP indeholder ca. 10 gange koncentrationer af anti-D, der er standard ante partumdosis af intramuskulært Rh Ig til immunoprofylakse. Virkningen af intravenøst Rh Ig på fostret, der er Rh (D) positivt, er ikke kendt. Den hyppigste dødsårsag i ITP er spontan eller ulykkesinduceret intrakraniel blødning, hvis blodpladeantal er lavere end 10.000 / μl.
Alloimmun Thrombocytopeni:
1. Posttransfusion purpura
2. Neonatal alloimmun trombocytopeni.
1. Post Transfusion Purpura:
Blodplade glycoprotein Ilb / IIIa er et hovedantigen af blodpladerne. De fleste individer har aminosyre-leucin i position 33 [(phospholipase A1 eller PLA1 eller human blodpladealloantigen (HPA) -la]. Ca. 1 til 3 procent af mennesker har aminosyreprolinen i position 33 og homozygoter med prolinat position 33 betegnes phospholipase-negativ (PLA-negativ) eller HPA-Ib eller phospholipase A2 (PLA2).
Når blodprodukt fra PLA1-individ transficeres til PLA2-individ, producerer PLA2-individet antistoffer, der reagerer med HPA-la. Disse alloantistoffer ødelægger de transficerede såvel som modtagerens egne blodplader og fører til alvorlig trombocytopeni, som kan vare i flere uger og nogle gange i flere måneder. Posttransfusion purpura udvikler 10 dage efter en transfusion.
Trombocytopeni reagerer på IVIg-terapi. Aggressiv plasmaudvekslingsterapi er også effektiv. Cortikosteroider synes ikke at være meget effektive.
Bortset fra HPA-la er andre blodpladeantigener også impliceret i posttransfusion purpura.
2. Neonatal Alloimmun Thrombocytopeni:
Neonatal alloimmun trombocytopeni er den mest almindelige årsag til thrombocytopeni og er forbundet med høj dødelighed. Intrakraniel blødning i nyfødte er en alvorlig komplikation. Ligesom Rhesus (Rh) sygdom forårsager maternalalloimmunisering mod fostret blodpladeantigener neonatal alloimmun trombocytopeni. En høj risiko for neonatal alloimmun trombocytopeni i efterfølgende graviditeter eksisterer, og det har tendens til at forværres med efterfølgende graviditeter på en måde svarende til Rh sygdom.
De fleste tilfælde af neonatal alloimmun thrombocytopeni observeres hos mødre, der er PLA2 / PLA2. Lejlighedsvis kan andre blodpladeantigener være ansvarlige for neonatal trombocytopeni. Kliniske manifestationer i nyfødte omfatter generaliserede petechiae, økymoser, øget blødning på tidspunktet for omskæring eller venepunktur eller intrakraniel blødning.
Trombocytopenien vedvarer i få dage op til 3 uger, hvis den ikke behandles. Moderen har ingen signifikant obstetrisk historie, moralpladetællingen er normal, og der er ingen nuværende eller tidligere historie af moderens ITP. IVIg og moderat kompatible blodplader bruges til at behandle nyfødte. Maternale blodplader skal udstråles for at undgå graft versus host sygdom hos spædbarnet. Steroider er ikke effektive.
Kvinde, der havde en historie om neonatal alloimmun thrombocytopeni i hendes tidligere barn, skulle henvises til en fostermedicinsk specialist. Fosteret kan muligvis kræve trombocytransfusion i utero. Cesarean levering foretrækkes for at reducere risikoen for intrakranial blødning af de nyfødte sekundære til traumer påført under levering.
Drug-induceret trombocytopeni:
Mange almindelige lægemidler inducerer trombocytopeni. Lægemidler kan fremkalde trombocytopeni ved forskellige mekanismer. De fleste stoffer forårsager immune-medieret ødelæggelse af blodplader. Lægemiddel kan virke som et hapten og danne lægemiddel-blodpladeproteinkonjugat, hvilket inducerer udviklingen af antistoffer mod lægemiddelplanteproteinkonjugatet. Disse antistoffer binder til blodpladerne og aktiverer komplementproteinerne og resulterer i ødelæggelse af blodplade.
En stigning i antal blodplader efter ophør af lægemidlet antyder, at lægemidlet er en mulig årsag til thrombocytopeni. Gentagelse af trombocytopeni efter gentagelse af det samme lægemiddel bekræfter lægemidlet som årsag til trombocytopeni. De fleste patienter genvinder inden for 7 til 10 dage efter seponering af lægemidlet og kræver ingen behandling. Patienter med et blodpladeantal på <10.000 til 20.000 / μl har alvorlig blødning og kan have brug for glucocorticoider, plasmaferes eller blodplade-transfusion. Patienterne bør instrueres om at undgå lægemidlet, der forårsagede trombocytopeni.
Heparin og trombocytopeni:
10 til 15 procent af patienterne på terapeutisk dosis heparin udvikler trombocytopeni og kan have alvorlig blødning eller intravaskulær blodpladeaggregering og paradoksal trombose. Heparininduceret trombose (hvidt blodproppssyndrom) kan være dødelig, hvis det ikke behandles hurtigt. Heparin-antistofkomplekser kan binde til blodplader og føre til blodplade-ødelæggelse. Heparin kan også forårsage direkte blodpladeagglutination.
Målantigenet er et kompleks dannet mellem heparin og blodpladeafledt heparinneutraliserende protein, blodpladefaktor 4. Trombocytopeni og heparininduceret trombose genvinder efter ophør af heparinbehandling. Heparinprodukter med lav molekylvægt har en reduceret forekomst af heparininduceret thrombocytopeni. Imidlertid kan antistofferne induceret mod det tidligere administrerede heparin krydsreagerer med hepariner med lav molekylvægt også.
Trombotisk trombocytopenisk purpura:
To lidelser, trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og hæmolytisk uremisk syndrom (HUS) deler mange kliniske træk. Det blev engang overvejet, at TTP og HUS var varianter af et enkelt syndrom. Nylige resultater tyder imidlertid på, at forskellige patogene mekanismer kan være involveret i TTP og HUS.
TTP er en sjælden og alvorlig trombocytforstyrrelse. TTP har følgende fem funktioner:
1. Trombocytopeni (med purpura)
2. Mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi
3. Neurologisk dysfunktion
4. Nyresvigt
5. Feber.
Årsagen til TTP er ikke kendt. Nylige bevis viser, at TTP kan skyldes en autoimmun-induceret mangel på metalloproteinase, som er involveret i proteolysen af multimere af van Willebrand-faktor (vWf). Normalt syntetiseres de ultra store forstadier af vWf i endotelcellerne; og de behandles til normal størrelse ved plasma metalloproteinase. TTP kan være forårsaget af et antistof eller toksin, der hæmmer aktiviteten af metalloproteinasen.
De unormale ultra store multimerer af vWf antages at fremkalde blodpladeaggregering og forårsage blodpladeforbrug. Okklusion af mikrovaskulaturen af blodpladerne i hjernen, nyrerne og andre organer resulterer i en række symptomer.
I TTP kan der forekomme abnorm interaktion mellem de vaskulære endotelceller og blodplader. Den klassiske histologiske læsion af TTP er blodtrombi i det berørte organs mikrovaskulatur. Trombierne består overvejende af blodplader med lidt fibrin og RBC'er sammenlignet med trombierne, som forekommer sekundært for intravaskulær koagulation.
Endotelcelle autoantistoffer kan ligge til grund for associationen af trombotiske mikroangiopatier og graviditet. Den sjældne familiale TTP skyldes en medfødt mangel på metalloproteinase. Medfødt mangel på plasmaenzymmetalloproteinasen resulterer i en kronisk, tilbagevendende form for TTP.
TTP kan være forbundet med anvendelsen af forskellige lægemidler (såsom kinin, ticlopidin, clopidogrel, mitomycin C, cyclosporin A, cisplatin, bleomycin og cyclosporin) og bid. Lægemidler kan have en toksisk virkning på endotelceller i nyremikrovaskulaturen, eller lægemidlet kan forårsage frigivelse af abnormale mængder af multimere af vWf med stor molekylvægt fra endotelcellerne.
Et TTP-lignende syndrom har været forbundet med SLE, graviditet og nogle infektioner. TTP kan være forbundet med en række prodromale infektioner (såsom CMV, HIV, herpes og bakterie). HUS (og til en vis grad TTP) forekommer almindeligvis efter diarrésygdom med Shigella dysenteriae serotype I og enteropatogen Ecschericiha coll (0157: H7).
Shiga-toksinet produceret af Shigella dysenteriae I og shiga-lignende toksinet fremstillet af Escherichia coli (0157: H7) kan binde til visse endotelmembran-glycolipider, hvilket fører til cellulær skade. TTP kan forekomme i graviditetens tredje trimester.
Medianalderen hos patienter med TTP er ca. 40 år. Generelt forekommer HUS hos børn, og TTP forekommer hos voksne.
Kliniske egenskaber:
TTP er forbundet med en episode af influenza som sygdom 2 til 3 uger før præsentationen. De fleste patienter har ikke den klassiske pentade af funktioner nævnt ovenfor. Patienter med TTP til stede med akut eller subakut begyndelse af symptomer relateret til neurologisk dysfunktion, anæmi eller trombocytopeni.
jeg. Ændring i mental status, beslaglæggelse, hemiplegi, parentes, synsforstyrrelser og afasi er nogle af de neurologiske symptomer.
ii. Kliniske egenskaber ved anæmi. Patienterne kan klage over mørkfarvet urin på grund af hæmoglobinuri.
iii. Petechiae er almindelige, og patienten kan præsentere med blødning.
iv. 50 procent af patienterne på præsentationen har feber.
v. Tegn på dissemineret intravaskulær koagulering (DIC) er karakteristisk fraværende hos patienter med TTP og HUS.
Laboratorieundersøgelser:
jeg. CBC:
Antallet af blodplader er reduceret (ligger generelt fra 20.000 til 50.000 / μl). Perifert blodudtræk viser trombocytopeni og moderat til svær schistocytose. Schistocytter må ikke ses tidligt i sygdommens forløb, men de kommer til syne i sidste ende. CBC viser øget reticulocyttal.
ii. Perifert blodsprøjt afslører et mikroangiopatisk billede. (Karakteristiske hjelmceller og basofile røde blodlegemer ses.)
iii. Koagulationsundersøgelser:
Prothrombintid (PT) og aktiveret partiel protrombintid (APTT) er normale hos patienter med TTP og HUS.
D-Dimers (som indikerer fibrinolyse og dermed trombinaktivering) er normalt normale eller mildt forhøjede i TTP.
Fibrinogen er i højt til højt normalområde. (Disse tests skelner mellem TTP / HUS fra dissemineret intravaskulær koagulering (DIC), hvor de fleste af koagulationsparametrene er unormale.)
iv. Blod urea og kreatinin niveauer angiver sværhedsgraden af nedsat nyrefunktion (Disse tests er også nyttige i differentierende TTP fra HUS).
v. Indikatorer for hæmolyse:
en. Serum LDH niveau er hævet
b. Serum-bilirubinniveauet er forøget (2, 5 til 4 mg / dl), idet den indirekte bilirubin-niveau er overvejende.
vi. Direct Coombs 'test er negativ (et positivt direkte Coombs' testresultat antyder autoimmun hæmolytisk anæmi).
vii. Serologiske tests til hiv er nødvendige, fordi HIV kan være forbundet med TTP.
viii. vWf proteinaseaktivitet:
Testen for vWf proteinaseaktivitet er endnu ikke tilgængelig. Denne test kan skelne TTP fra HUS såvel som fra DIC.
ix. Blodpladeaggregeringsforsøg er nyttige til at differentiere forskellige trombocytforstyrrelser.
x. Billedstudier:
CT-scanning og MR kan være påkrævet for at udelukke infarkt og / eller blødning hos patienter med slagtilfælde.
xi. Biopsi er generelt ikke påkrævet for at diagnosticere TTP eller HUS. Histologien afslører trombier, der er relativt rige på blodplader og fattige i fibrin i mikrovaskulaturen (hvide blodpropper).
Kun 20 til 30 procent af patienterne med TTP til stede med den klassiske pentad. Tilstedeværelsen af mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi (schistocytter i det perifere blodsprøjt, forhøjet serum LDH og forhøjet serumindirekt bilirubin) og trombocytopeni i fravær af andre åbenbare årsager (såsom DIC, malign hypertoni) begrunder diagnosen af TTP.
Ofte er klinisk differentiering af TTP og HUS vanskelig. Indledende differentiering er normalt baseret på tilstedeværelsen af neurologiske symptomer i TTP og den mere alvorlige nyreinddragelse i HUS.
Behandling:
TTP er en medicinsk nødsituation, og derfor er hurtig anerkendelse og behandling af afgørende betydning. Plasmaudveksling (3 til 5 l / d) påbegyndes og fortsættes dagligt, indtil blodpladetællingen normaliseres, og serum LDH-niveauet falder inden for referenceområdet. Der kan kræves adskillige uger plasmaudveksling inden opnåelse af remission. Friskfrosset plasma skal indgives indtil plasmavekslingsinstitutionen. Udskiftning med normal saltvand og albumin er ikke tilstrækkeligt.
Mindre former for TTP kan reagere på steroidbehandling. Splenektomi er indiceret hos patienter, som ofte recidiverer, og som kræver stort volumen af plasmaudskiftningsterapi. Splenektomi nedsætter frekvensen af tilbagefald i kroniske tilbagefaldsformer af TTP. Vincristin er også blevet rapporteret at være nyttig hos patienter, som er ildfaste mod sædvanlige behandlinger. Nyresvigt behandles tilsvarende.
Hos patienter, der er ildfaste mod plasmaudveksling, kan cryopoorplasma (eller cryosupernatent) måske anvendes (Højmolekylære multimerer af vWf fjernes i kryopræcipitatet). Der er rapporter, der viser, at patienterne forbedres ved terapi ved hjælp af stafylokokprotein en søjle (Prosorba), som formodentlig virker ved at fjerne immunkomplekser. Trombocytransfusioner bør undgås, medmindre livstruende blødning er til stede.
Dødeligheden hos patienter med ubehandlet TTP er 90 procent. Fremkaldelsen af plasmaudvekslingsterapi har reduceret dødeligheden til 10-25 procent. Iskæmiske hændelser såsom slagtilfælde, transient-iskæmiske angreb, myokardieinfarkt, arytmi, blødning og azotæmi er årsagerne til akut morbiditet. Resterende neurologiske underskud forekommer hos nogle patienter. Tilbagefald forekommer hos 13 til 36 procent af patienterne.
Hæmolytisk urremisk syndrom:
Hemolytisk uremisk syndrom (HUS) har mange ligheder med TTP. Renal involvering er kendetegn i forbindelse med mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi og trombocytopeni. Aktiviteten af plasmafaktoren, der bryder de store multimerer af vWf, er normal i HUS.
HUS påvirker overvejende børn i alderen 4 til 12 måneder og nogle gange ældre børn. HUS er sjældent hos voksne, hvor sygdommen er almindeligt forbundet med stoffer, og det kan tage et mere kronisk og seriøst kursus.
I mange tilfælde er HUS forud for en mindre feber- eller virussygdom. En infektiøs eller immunkompleks-medieret årsag er blevet foreslået til udvikling af sygdommen HUS. I troperne er HUS epidemier hyppige og ligner en smitsom sygdom
Som i TTP findes dissemineret intravaskulær koagulering (DIC) ikke i HUS. HUS er lokaliseret til nyrerne. Hyalintrombi ses i de ramte arterioler og glomerulære kapillærer. Sådanne trombier ses ikke i andre fartøjer. Neurologiske symptomer (bortset fra de der er forbundet med uremi) er ualmindelige.
HUS er en sygdom i barndom og barndom, og sygdommen ligner meget TTP. Patienter med HUS til stede med feber, trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolytisk anæmi, hypertension og varierende grad af akut nyresvigt.
Der er ingen bevist terapi til HUS. Prognosen og tilgangen til behandling af patienter med HUS ligner TTP. Nedsdialyse er nødvendig for at behandle akut nyresvigt. Ca. 5 til 10 procent af patienterne har nogle kroniske nedsat nyrefunktion.
Mange stoffer er forbundet med HUS. Quinin-associeret HUS er for nylig blevet beskrevet. Voksne HUS patienter bør rutinemæssigt blive stillet spørgsmålstegn ved eksponering for kininmedicin / drikkevarer. Det foreslås, at kinin kan inducere dannelsen af antistoffer, som reagerer med endotelceller, hvilket fører til margination af granulocytter i de nyriske glomeruli. Kinin-induceret
HUS har en bedre prognose end andre former for voksen HUS.
Patologiske hæmmere af koagulation:
Cirkulerende endogene antikoagulanter kan virke på ethvert trin i koagulationsprocessen og forstyrre blodets koagulering. De fleste af de cirkulerende antikoagulanter er antistoffer. De kliniske og laboratoriemæssige manifestationer ligner den tilsvarende arvelige koagulationsforstyrrelse i mange aspekter. Anti-phospholipid antistof syndrom har bredere virkninger på koagulationssystemet.
Antistoffer mod faktor VIII:
Antistof til faktor VIII er det mest almindeligt forekommende antikoagulerende antistof.
Antistoffer mod faktor VIII detekteres under følgende betingelser:
jeg. Autoantistoffer mod faktor VIII hos hæmofile patienter.
ii. Autoantistoffer mod faktor VIII hos patienter med andre autoimmune sygdomme inklusive SLE, reumatoid arthritis, psoriasis og pemphigus vulgaris.
iii. Autoantistoffer mod faktor VIII ved ondartede tilstande (lymfoproliferative lidelser, plasmacelldyscrasier, ikke-hæmatologiske maligniteter).
iv. Graviditet
v. stoffer
vi. Idiopatisk.
Autoantistoffer mod faktor VIII synes at være temmelig almindelige hos tidligere ubehandlede hæmofili-patienter, og de er ofte forbigående og uden kliniske manifestationer. Hos hæmofilier, der kræver kronisk terapi, synes antistoffer mod faktor VIII at være mindre almindelige, køb kan være forbundet med et alvorligt resultat. Hæmofili med hæmmere kan kategoriseres som stærke eller svage respondenter til administreret faktor VIII.
Størstedelen af autoantistoffer til faktor VIII er IgG og synes at være specifik for koaguleringsunderenheden af faktor VIII-molekylet (VIIIc). De blødende manifestationer som skyldes antistoffer mod faktor VIII er ofte ligner dem, der ses i hæmofili A. Blødningen kan være ildfast mod erstatningsterapi og kan have meget alvorlige konsekvenser.
Antistoffer mod faktor VIII forekommer sædvanligvis på sigt eller inden for flere måneder efter fødslen i forbindelse med en første graviditet. Antistofferne kan forsvinde spontant 12 til 18 måneder efter fødslen. Tilbagefald af antistoffer under efterfølgende graviditeter er usædvanlig. Antistoffer der opstår under graviditeten kan krydse placenta.
Behandlingen af blødning hos patienter med antistoffer mod faktor VIII udgør en række udfordringer. Som regel er erstatningsterapi med faktor VIII i den sædvanlige dosis ineffektiv.
Inhibitorer af faktor IX er blevet observeret hos 5 procent af patienter med hæmofili B og sjældent hos tidligere normale personer. Hæmofili B-patienter, der erhverver antistoffer mod faktor IX, har ofte bruttegenet-sletninger.
Inhibitorer af faktor V har udviklet sig spontant hos tidligere normale ældre personer efter indgivelse af streptomycin, gentamycin eller penicillin og efter kirurgiske indgreb. Af og til er faktor V-hæmmere forbundet med transfusion hos arvelige faktor V-manglende patienter. Antistofferne er sædvanligvis IgG-isotype.
Antistoffer mod faktor V producerer sjældent alvorlig blødning. Hos patienter med blødning er trombocytransfusion mere effektiv end plasma. Plasmaferese og immunosuppression er blevet rapporteret at være effektive hos patienter med antistoffer mod faktor V. I nogle patienter løser antistofferne spontant.
Inhibitorer af von Willebrand faktor (vWf):
Erhvervet von Willebrands sygdom forekommer i forbindelse med forskellige sygdomme (såsom dissemineret LE, forskellige tumorer, lymfoproliferative lidelser, hypothyroidisme og essentiel thrombocytose). De fleste tilfælde af erhvervet von
Willebrandsygdomme skyldes et antistof mod de multimere af højmolekylære vægt af vWf, der fører til en antistof-antistof clearance. Ved behandling af den underliggende lidelse forsvinder de hæmostatiske abnormiteter. For patienter med erhvervet von Willebrand-sygdom som følge af en lymfoproliferativ lidelse eller monoklonal gammapati, kan IVIg være effektiv.
Inhibitorer af faktor XIII er blevet rapporteret efter transfusion hos patienter med arvelig mangel på faktor XIII og hos tidligere normale personer. Det foreslås, at lægemidlet isoniazid kan være involveret i udviklingen af inhibitorer af faktor XIII hos tidligere normale individer. Isoniazid kan ændre faktor XIII på en sådan måde, at faktor XIII bliver antigenisk.
Antistoffer mod fibrinogen er blevet rapporteret efter transfusioner hos patienter med arvelig afibrogenæmi. Antistoffer mod prothrombin er også blevet rapporteret.
Inhibitorer af faktor XI og deres aktiverede former er blevet beskrevet, ofte i forbindelse med SLE. Antistoffer mod faktor X er forbundet med infektioner i øvre luftveje af virus eller mycoplasma. Prothrombinkomplekskoncentrater styrer blødningen hos disse patienter.
Antistoffer mod faktor VII er sjældent rapporteret hos patienter med lungekræft og HIV-infektion. Antistoffer mod vævsfaktor er meget ualmindelige.
