Aktuel status for antitrombotiske midler i slagtilfælde

Aktuel status for anti-trombotiske agenser i slag af Manjari Tripathi!

Introduktion:

Stroke er fortsat en af ​​hovedårsagerne til øget morbiditet og dødelighed hos befolkningen som helhed. Med udviklingen af ​​terapi i slagtilfælde antitrombotiske bliver i stigende grad brugt af klinikere. Dette er med begrundelsen for en foreslået rolle for at forhindre udbredelse af arteriel trombose og tilbagevendende trombose eller re-embolisering fra en kardial eller proksimal arteriel kilde. Kliniske forsøg har vurderet effekten af ​​forskellige antitrombotiske midler, og det har kun været muligt at bevise effekten i få kliniske situationer.

Heparin og heparinoider:

Unfractioneret heparin har været det primære ophold for antikoagulering i flere årtier. Det er en heterogen blanding af polysaccharidkæder, der strækker sig i molekylvægt fra ca. 3000 til 30.000. Det virker ved kompleksdannelse med anti-thrombin III og hæmning af trombose og faktor Xa. Det virker også ved en anti-thrombin III-uafhængig mekanisme via cofaktor II og ved at inhibere aktivering af faktor V og VIII.

Lavmolekylært heparin (LMWH) fremstilles ved kemisk eller enzymatisk depolymerisering af unfractioneret heparin. LMWH inaktiverer faktor Xa mere potent end thrombin. Selvom unfractioneret heparin har et anti-Xa / anti-IIa forhold på 1: 1, varierer LMWH fra 2: 1 til 4: 1. LMWH har en ubetydelig virkning på APTT; derfor er der ikke behov for overvågning. På grund af længere halveringstid er en dosis en gang daglig tilstrækkelig.

Da binding af LMWH til plasmaproteiner er mindre, har de en forudsigelig biotilgængelighed i sammenligning med unfractioneret heparin; LMWH producerer minimal thrombocytopeni og osteoporose. Forskellige LMWH'er har forskellige farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber. Derfor skal hver LMWH undersøges individuelt i forskellige kliniske situationer. I øjeblikket er der ingen hoved til hoved kliniske forsøg, der sammenligner forskellige LMWH'er.

Heparinoider er en blanding af glycosaminoglycan med en gennemsnitlig molekylvægt på 8500 isoleret fra svulster i svulster. Anti-Xa-aktiviteten tilskrives dets heparansulfatkomponent, som har høj affinitet til antithrombin III. Daneparoid (ORG 10172) er et heparinoid, som er blevet forsøgt i slagtilfælde.

Heparin i akut berøring:

Ufractioneret heparin er blevet anvendt intravenøst ​​til forebyggelse af slagtilfælde progression i USA på den forudsætning, at det kan forhindre forlængelse af arterieklumpen. Indtil dato har kun et prospektivt forsøg analyseret effektiviteten af ​​intravenøst ​​heparin ved akut berøring. I dette dobbelte, placebo-kontrollerede forsøg viste 225 patienter med akut trombotisk slagtilfælde i de foregående 48 timer, hvor underskuddet var stabilt i mindst 1 time, IV-heparin i 7 dage. 26, 6 pct. I heparin-gruppen versus 24, 3 pct. I placebogruppen blev forbedret efter 7 dage.

Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem de to grupper. Dette understøttede ikke brugen af ​​I / V-heparin ved akut berøring. Den Internationale Stroke Trial (1ST), som var en stor, potentiel randomiseret åben prøve, indskrev 19435 patienter inden for 48 timer efter slagtilfælde. Patienterne blev opdelt i grupper af 3 x 2 fakultetdesign. En halv modtog hepariner, mens den anden halvdel ikke gjorde det.

Heparingruppen blev yderligere opdelt i to grupper, der modtog 12500-5000 enheder subkutan (SC) unfractioneret heparin to gange om dagen. Patienterne blev vurderet efter 14 dage og 6 måneder. CT-hovedet blev ikke betragtet som obligatorisk ved indrejse. Det primære resultat, der blev vurderet, var døden på grund af en hvilken som helst årsag inden for 14 dage eller død / afhængighed efter 6 måneder. Resultaterne er orienteret i tabel IA & IB.

Ifølge resultaterne af IST havde heparin ikke signifikant påvirkning af døden ved 14 dage og død eller afhængighed efter 6 måneder under anvendelse af enten en dosis. Reduktionen i iskæmisk slagtilfælde blev opvejet af den relative stigning i hæmoragisk slagtilfælde med heparin. Også i rutinemæssig klinisk praksis bør dosen af ​​heparin sandsynligvis ikke overstige 5000 enheder givet subkutant to gange dagligt.

LMWH er efterfølgende blevet evalueret i 2 forsøg med akutte stroke, FISS og FISS-bis forsøg. FISS-studien var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg, der indskrev 312 patienter inden for 48 timer efter slagtilfælde.

Der var 3 behandlingsarme, nadroparin (fraxiparin) 4100 enheder SC to gange dagligt, nadroparin 4100 U SC en gang dagligt og placebo givet i 10 dage. Det primære resultat var død eller afhængighed med hensyn til daglige aktiviteter på 6 måneder. Resultaterne er orienteret i tabel 2.

Ifølge FISS-undersøgelserne blev LMWH fundet hjælp til at reducere død eller afhængighed ved 6 måneder efter slagtilfælde. Nadroparin var bedre end placebo, når den blev givet i en dosis på 4100 anti-Xa enheder to gange dagligt i 10 dage, som for hver 5 behandlede patienter blev 1 død eller afhængighed undgås. Der har imidlertid været kritik med hensyn til valg af primært resultat, da der ikke blev set statistisk signifikant udfald på 10 dage og 3 måneder mellem grupperne.

FISS-bis-retssagen modsatte senere resultatet af FISS-retssagen. I en randomiseret, dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse var 766 patienter, hvoraf 516 fik nadroparin og 250 modtaget placebo inden for 24 timer efter slagtilfælde, de vigtigste resultatmål var døden eller Barthel indeks <85 (afhængig) efter 6 måneder. Resultaterne er som nævnt i tabel 3.

Forskellen mellem grupperne med hensyn til effektivitet var statistisk ikke signifikant ved risiko for hæmoragiske komplikationer forøget med høj dosis LMWH. Heparinoider er blevet undersøgt som en behandlingsmodalitet i TOAST-studiet. TOAST var en randomiseret, kontrolleret, dobbeltblind multi-centrisk undersøgelse med 1275 patienter optaget inden for 24 timer efter slagtilfælde. Danaparoid blev givet bolus IV efterfulgt af infusion i 7 dage for at opretholde anti Xa-aktivitet ved 0, 6-0, 8 U / ml.

Forsøget viste ikke en signifikant forskel på gunstigt resultat efter 3 måneder, selvom der var en højere grad af større blødning (p <0, 005). I undergruppeanalyse havde patienter med stor aterosklerose et positivt resultat (p = 0, 02), men tallene var små for at drage en konkret konklusion.

I betragtning af lave hastigheder af tilbagevendende iskæmisk slagtilfælde i kontrolgrupper i de ovennævnte forsøg, der spænder fra 0, 6 til 2, 2 procent pr. Uge kombineret med morbiditeten og dødeligheden forbundet med heparin, anbefales rutinemæssig anvendelse af heparin ikke ved akut berøring.

I en meta-analyse af alle randomiserede kontrollerede forsøg med LMWH og heparinoider blev der observeret en ikke signifikant reduktion i kombineret død og invaliditet og ikke signifikant stigning i tilfælde af dødelighed og symptomatisk intrakraniel blødning. På baggrund af dette bevis bør LMWH ikke rutinemæssigt anvendes til patienter med iskæmisk slagtilfælde. Den ultimative beslutning ligger imidlertid hos den behandlende læge.

Dyb venøs trombose i slagtilfælde og heparin:

Risikoen for dyb venøs trombose (DVT) i slagtilfælde er 20-75 procent, og i paretiske lemmer ligger det fra 60-75 procent. Unfractioneret heparin er blevet vurderet til forebyggelse af DVT hos patienter med beroligelse, hvor det viste sig at reducere forekomsten af ​​DVT væsentligt. LMWH s er også effektive til at reducere DVT og pulmonal trombo-emboli hos patienter med berøring i FISS-bis-forsøg samt efterfølgende metaanalyse. Faktisk er dette den eneste indikation for hvilken heparin er blevet anbefalet til behandling af akut berøring.

Orale antikoagulanter i slagtilfælde:

Hos patienter med ikke-kardiogent-embolisk berøring blev det eneste randomiserede forsøg med høj intensitet oral antikoagulering (for at opretholde INR på 3 til 4, 5) versus aspirin 30 mg dagligt stoppet som følge af øget blødningsincidens, inklusiv intra-cerebral blødning.

WAS ID-studiet blev udført retrospektivt på 151 patienter med 50-99 procent stenose af en intrakraniel arterie og sammenlignede warfarin med aspirin. Antallet af større vaskulære hændelser var 18, 1 pr. 100 patientår af aspirin mod 8, 4 pr. 100 patientår for warfarin med henholdsvis ingen versus 3 store hæmoragiske komplikationer.

Denne undersøgelse foreslog en gunstig risiko for fordel fordel for warfarin versus aspirin hos patienter med symptomatisk intra-cerebral storarterie stenose. Warfarin kan således være effektivt til forebyggelse af slagtilfælde i visse undergrupper, forudsat at INR holdes på undersiden. Dette evalueres i øjeblikket i det igangværende WARSS-studie (data er endnu ikke tilgængelige).

Kardiogent embolisk slagtilfælde:

Kardiogent embolisk slagtilfælde omfatter 15 procent af alle slagtilfælde. Det er blevet foreslået af de kumulative data fra tidligere undersøgelser, at risikoen for slagtilfælde i atrieflimren (AF) er 6 gange så uden AF og denne risiko stiger til 17 gange, når AF er forbundet med valvulær sygdom.

Effekten af ​​langvarig oral antikoagulering i forebyggelse, både primær og sekundær af slagtilfælde hos patienter med AF, er bevist i flere forsøg. I SPAF III-undersøgelsen blev det yderligere fundet, at justeret dosis warfarin for at opretholde et mål INR på 2, 0-3, 0 reducerede flere slagtilfælde sammenlignet med en kombination af lav intensitet fastdos warfarin plus aspirin (dvs. 5, 6% mod 1, 7%, p = 0, 0007).

Konsensus varierer med hensyn til anvendelse af antikoagulantia til behandling af kardiogent embolisk slagtilfælde. I ikke-valvulær atrieflimren, hvor tilbagegangshastigheden i de første 2 uger efter slagtilfælde er 4-5 pct. I forhold til de seneste statistikker, er der kun begrænset begrundelse for øjeblikkelig antikoagulering på grund af den lave risiko for gentagelse og højere risiko for hæmoragisk transformation.

Ved valvulær atrieflimren, derimod har 20-60 procent risiko for slagtilfælde i de første 2 uger, skal tidlig antikoagulation overvejes inden for 48 timer. Ved andre hjertebetingelser, som hos patienter med prostetiske ventiler og akut myokardieinfarkt, bør antikoagulation med intravenøs heparin overvejes i de første 72 timer efterfulgt af orale antikoagulantia. Antikoagulantia bør dog tilbageholdes i tilfælde af hæmoragisk infarkt og i store infarkter med masseffekter.

konklusioner:

Efter at have taget et overblik over al eksisterende information til antistoffernes datalog og antitrombose i ikke-kardiogent slagtilfælde, er det stadig kontroversielt. Hvad angår behandling af akut berøring, heparin både konventionelt og LMWH, har man endnu ikke haft tilfredsstillende resultater for at have en positiv fordel: risikofaktor.

Det reducerer imidlertid signifikant forekomsten af ​​dyb venetrombose og pulmonal trombo-emboli i det paretiske lem hos patienter med beroligelse, og dets anvendelse kan anbefales til det samme hos patienter med akut berøring. Ved kardiogent berøring forbliver antitrombotika og antikoagulering behandling af valg til forebyggelse samt behandling af akut berøring undtagen behandling af slagtilfælde hos patienter med ikke-valvulær atrieflimren.