Thymus (T) lymfocytter af humant knoglemarv - Forklaret (med figurer)
T-lymfocytter udvikler sig fra de hæmatopoietiske stamceller i knoglemarven. Progenitor-T-cellerne frigivet fra knoglemarv til blodcirkulation er umodne T-celler.
Forfædlingscellerne kommer så ind i et organ kaldet thymus. Yderligere modning af T-celler forekommer i thymus.
T-celle-subpopulationer (hjælper T-celler og cytotoksiske T-celler):
Blandt T-cellerne er der to funktionelt forskellige subpopulationer, og hver population har sine egne overflademarkører. Disse T-celle-subpopulationer kaldes også som T-celleundergrupper.
1. De T-celler, der udtrykker proteinmolekyler kaldet CD4 på deres cellemembraner, kaldes hjælper-T-celler (TH - celler / CD4 + T-celler; CD2 + CD3 + CD4 + CD8 - celler). T - celler fremmer immunologiske funktioner af andre celletyper, såsom B-celler, Tc-celler og makrofager.
2. De T-celler, der udtrykker CD8-proteinmolekyler på deres cellemembraner, kaldes cytotoksiske T-lymfocytter eller cytolytiske T-lymfocytter (Tc-celler eller CTL'er; CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - celler). Tc-celler spiller en vigtig rolle ved at dræbe virusinficerede celler, kræftceller og celler i transplanterede organer.
Fig. 12.1:
T-lymfocytter fremstilles af hæmatopoietiske stamceller i knoglemarven. T-lymfocytter, der frigives fra knoglemarven i omsætning, er ikke modne T-lymfocytter, og de kaldes progenitor-T-lymfocytter. Stammen T-lymfocytter kommer ind i tymus, hvor T-lymfocytter udvikles. Progenitor-T-cellen, der kommer ind i thymus, udtrykker ikke CD4- og CDS-molekyler på dens celleoverflade (og dermed kaldt dobbelt-negative celler, CD4 - CD8-).
Efterhånden som cellen udvikler sig, vises både CD4 og CDS molekyler på overfladen (og derfor kaldes cellen dobbelt-positiv celle; CD4 + CD8 + ). Når cellen udvikler sig yderligere, lukker cellen enten CD4- eller CDS-molekyleekspression og udtrykker et af molekylerne på celleoverfladen (og dermed kaldet enkelt positiv celle, CD4 + CD8- eller CD4 - CD8 + ). Modne, enkelt positive T-celler frigives fra thymus til blodcirkulation
Ca. 70 procent af T-celler i mennesker er hjælper T (også kaldet C04 + T) celler og 25 procent er cytotoksiske T (også kaldet CD8 + T) celler. Ca. 4 procent af T-celler udtrykker ikke både CD4- og CDS-molekyler på deres cellemembraner. Disse CD4 + CD8 - T-celler kaldes som dobbelt negative T-lymfocytter. De udtrykker en anden form for T-cellereceptor sammensat af y- og δ-polypeptider. Resterende 1 procent af T-celler udtrykker både CD4- og CDS-molekyler og kaldes dobbelt positive T-celler (CD4 + CD8 + ). Funktionerne af dobbelt positive T-celler og dobbelt negative T-celler er ikke kendte.
T-cellereceptorer (TCR'er):
Succesen af immunresponser afhænger af lymfocyternes bemærkelsesværdige evne til at genkende antigenerne, som er kommet ind i værten. De måder, hvorpå T-cellerne og B-cellerne genkender antigener, er forskellige. T-lymfocytter genkender ikke antigener direkte af sig selv. T-celle har brug for hjælp fra en anden celle (kaldet antigenpræsenterende celle-APC) for at præsentere antigenet i en egnet form til T-cellen.
(På den anden side behøver B celler ikke de antigenpræsenterende celler til at præsentere antigenet for dem. B-celler binder direkte til antigener gennem deres overfladeimmunoglobulinreceptorer. I øvrigt virker B cell selv som en APC til hjælper T-celle).
T-celle-receptoren (TCR) på den cytoplasmiske membran i T-cellen er et kompleks af mindst otte polypeptidkæder (figur 12.2). A og p polypeptidkæderne af TCR binder til det antigeniske peptid præsenteret af APC. De andre seks polypeptidkæder af TCR kaldes CD3-kompleks. CD3-kompleks er involveret i signaltransduktion af TCR-antigen-kombination i T-cellen. De intracellulære signaler fører til aktiveringen af T-celle.
TCR'ernes a og p-kæder er trans-membranpolypeptidkæder forankret til T-cellemembranen. Hver kæde har tre regioner kaldet ekstracellulær region, trans membran region og intracellulær region (eller cytoplasmatisk hale). Den ekstracellulære del af hver kæde foldes i to domæner (svarende til immunoglobulindomæner) kaldet variabelt domæne og konstant domæne. Variabelt domæne i en kæde hedder Va-domæne, og det variable domæne i P-kæden hedder Vβ-domæne.
Det konstante regiondomæne af a-kæde hedder Ca, og det konstante domæne af P-kæden hedder Cp. På samme måde som den variable region af immunoglobulinmolekylet, har den variable region af TCR tre hyper variable regioner (ækvivalent med CDR'erne i antistof). A- og p-kæderne er forbundet med hver af disulfidbindinger mellem deres konstante regionsekvenser.
Fig. 12.2:
T-cellereceptor. T-cellereceptor på T-cellen er et kompleks af otte polypeptidkæder. De ekstracellulære dele af a og β-kæder foldes til domæner, der er kendt som variable domæner (Va og Vβ) og konstante domæner (Ca og Cβ).
De variable domæner i a- og β-kæderne binder til MHC klasse II-antigenpeptidkomplekset på antigenpræsenterende celle. De resterende 3 sæt polypeptider udgør sammen CD3-komplekset. Der er to ξξ (zeta) kæde homodimerer, to γɛ (gamma og epsilon) kæde heterodimerer og to e5 (epsilon og delta) kæde heterodimerer.
De cytoplasmatiske domæner af CDS-kæder indeholder et eller flere immune receptor-tyrosinbaserede aktiveringsmotiver (ITAM'er). CDS-komplekset konverterer genkendelse af antigen med a og p kæder til transmembrane signaler
Den aminoterminale (dvs. det variable domæne) af α og β-kæder af TCR, som binder til antigen, er polymorf. Derfor er der et stort antal forskellige former for a og β-kæder. Igen fører forskellige kombinationer af α og β-kæder til dannelsen af forskellige TCR'er. Hver TCR kan kun binde til et bestemt antigen. Da der er talrige former for TCR'er, har immunsystemet TCR'er for en række forskellige antigener.
CDS-komplekset består af 3 par polypeptidkæder [ξξ (zeta) kæde homodimerer, γɛ (gamma og epsilon) kæde heterodimer og e6 (epsilon og delta) kæde heterodimerer]. CDS-kædenes lange cytoplasmatiske haler indeholder en fælles sekvens, det immunoreceptor-tyrosinbaserede aktiveringsmotiv (IT AM). IT AM-stedet interagerer med tyrosinrester og spiller vigtige roller i signaltransduktion.
T-celle-aktiverings- og T-cellefunktioner:
Næsten en hvilken som helst celle i kroppen kan virke som antigenpræsenterende celle (APC) til T-celle. Men visse celletyper (makrofager, dendritiske celler, Langerhans celler og B-celler) er specielt vedtaget til dette formål, og de betegnes som professionelle APC'er.
Antigenpeptidfragmentet af bakterier eller virus komplekseres til et proteinmolekyle i APC kaldet major histocompatibility complex (MHC) molekyle. MHC-molekyle-antigenpeptidkomplekset transporteres til cellemembranen og udtrykkes på cellemembranet af APC. TCR'en (på T-cellen) binder til MHC-antigenpeptidkomplekset (på overfladen af APC), og denne binding aktiverer T-cellen.
jeg. Helper-T-celler aktiveres ved binding til MHC klasse II-antigenkompleks præsenteret af professionelle APC'er (såsom makrofager, dendritiske celler og B-celler).
ii. Cytotoksiske T-celler aktiveres ved binding til MHC klasse I-antigenkompleks præsenteret af virusinficerede celler eller cancerceller.
Hjælper T H Cell Aktivering:
Aktivering af hjælper-T-cellen kræver mindst to signaler (figur 12.3):
en. Bindingen af T-celle-receptor (TCR) af TH - celle med MHC klasse Il-antigenkompleks (til stede på APC) tilvejebringer det første signal:
jeg. TCR-a og β-kæderne (af TH - celle) binder til antigenet i MHC klasse 11-antigenkomplekset, og
ii. CD4-molekylet af TH - celle binder til p2-domænet af MHC klasse II-molekyle.
b. Det andet signal (kaldet co-stimulerende signal) antages at tilvejebringes ved binding af et separat proteinmolekyle på TH - celle med et proteinmolekyle på APC. CD28 er et overfladeproteinmolekyle på TH - celle. B7 er et overfladeproteinmolekyle på APC. Binding mellem CD28 på TH - celle og B7 på APC leverer det andet signal til TH - celle. Andre overfladeproteiner på TH - cellen og APC kan også mediere co-stimulering af TH - celle.
Efter aktivering af de to signaler begynder T - cellen at udskille et cytokin kaldet interleukin-2 (IL-2) og udtrykker også lL-2-receptorer (1L-2R) på dens overflade. lL-2 og lL-2-receptorer er essentielle for proliferationen og differentieringen af aktiveret TH - celle. lL-2 udskilt af TH - cellen binder til IL-2-receptoren fra den samme T- H- celle, som udskiller den (et fænomen kendt som autokrine virkning). Den aktiverede T-celle deles 2 til 3 gange om dagen i ca. 4 til 5 dage, hvilket resulterer i dannelsen af et stort antal celler; nogle af dattercellerne differentieres i effektor-T - celler og andre differentieres i hukommelses-T - celler.
Effector T H- celler har kort levetid (få dage til få uger). Effector T H- celler viser også flere andre overflademolekyler på deres overflader (såsom CD25, CD28, CD29, CD40L, MHC klasse II molekyler og transferritinreceptorer). Hukommelse T H celler antages generelt at leve i længere tid.
Fig. 12.3A og B: Helper T-lymfocytaktivering.
(A) Binding mellem overflademolekyler på TH - celle og APC under TH -celleaktivering. De variable regioner i Va- og Vβ-domænerne af α og β-kæder af TCR binder til MHC klasse II-antigenpeptidkomplekset præsenteret af APC. Polypeptidkæderne i CD3-kompleks konverterer genkendelse af antigen med a og β-kæder til trans-membran signaler. CD4-kæden af TH - celle binder til p2-domænet af MHC klasse II-molekyle. Co-stimuleringssignalet for TH -celleaktivering tilvejebringes ved binding af CD28-molekyle på TH - celle med B7-molekylet på APC.
Bortset fra disse bindinger kan andre overflademolekyler på TH - celle og APC også deltage i TH -celleaktivering. (B) TH -celleaktivering og interleukin-1. Bindingerne mellem TH - celle og APC fører til sekretionen af IL-1 ved APC. IL-1 virker på den IL-1-sekreterende APC (kendt som autokrin virkning) og på den nærliggende T H- celle (kendt som parakrin virkning).
Den autokrine effekt af IL-1 fører til øget overfladeekspression af MHC-molekyler og adhæsionsmolekyler på APC. Den parakrine virkning af IL-1 på TH - cellen fører til forøget IL-2-receptorekspression på TH - celle og forøget IL-2-sekretion ved hjælp af TH - celle
Interleukin-I- og TH - celleaktivering:
Cell-til-cellekontakt mellem TH - cellen og APC fører til aktiveringen af TH - celle. Samtidig fører celle til cellekontakt også til sekretionen af et cytokin kaldet interleukin-1 (IL-1) af APC. IL-1 synes at have autokrine (på IL-1-sekreterende APC) og parakrine (på de nærliggende T H- celler) virkninger.
Autokrin virkning af IL-1 øger overfladeekspression af MHC-molekyler og forskellige adhæsionsmolekyler på APC, hvilket hjælper i en stærkere celle-til-cellekontakt mellem APC og T H- celle. IL-1 hjælper således i en bedre antigenpræsentation til TH - celle. IL-1 virker også på den nærliggende TH - celle og fremmer IL-2-sekretion og IL-2-receptorekspression ved hjælp af TH - celle. IL-1 hjælper således også i proliferationen af aktiveret TH - celle (figur 12.3).
To andre cytokiner, tumornekrosefaktor (TNF) og interleukin-6 (IL-6) udskilt af APC synergiserer også med IL-1 og hjælper med TH -celleproliferationen. [Celle-til-cellekontakten mellem TH - cellen og APC har således tovejseffekter (dvs. TH - celle aktiveres af APC, samtidig med at APC induceres af TH - celle til udskillelse af cytokiner såsom IL-1)].
Funktioner af aktiverede T H- celler:
Effector T H celler udskiller mange cytokiner, og cytokinerne virker over mange celletyper.
Cytokinerne af effektor T H- celler udfører følgende hovedfunktioner:
1. Aktivering og proliferation af TC-celler.
2. Hjælp til aktivering af B-celler til fremstilling af plasmaceller, som udskiller antistoffer.
3. Regulere aktiviteterne af monocyt-makrofager og andre celler i immunsystemet.
Virgin T H lymfocytter er i hvilende tilstand, og deres evne til at udskille cytokin er meget begrænset. Binding af hvile TH - celle til MHC klasse Il-antigenkomplekset på APC initierer aktiveringen af TH - celle. Den aktiverede TH - celle deler mange gange for at producere effektor-T - celler og hukommelse-T - celler. Effektor-T - cellerne kan falde ind i et hvilket som helst af de to undergrupper, der hedder THI - undersæt eller TH2 - subsæt. Cytokinerne produceret af TH1- og TH2 - undergrupperne er forskellige, og deres immunfunktioner er følgelig også forskellige.
T H 1 celler:
TH1 - celler producerer IL-2, interferon-gamma (IFNy) og tumornekrosefaktor P (TNPP) (tabel 12.1).
jeg. Disse lymfokiner aktiverer makrofager og andre fagocytter, der fører til forøget phagocytose og intracellulær dræbning af svulmede mikrober.
ii. IFNγ inducerer immunoglobulinklasseskift af B-celler til dannelse af IgGl-underklasse af antistoffer. IgGl kan stærkt binde til Fc-receptorer (af IgG) på makrofager, således at opsoniseringen og den efterfølgende intracellulære dræning af mikrober ved makrofager forbedres.
iii. IL-2 udskilt af TH - celler hjælper i aktiveringen af cytotoksiske T-celler.
iv. Bortset fra IL-2 udskiller T - cellen også mange andre cytokiner, som virker på B-celler, makrofager og andre celletyper.
T H 2 celler:
T H 2-celler producerer cytokiner, der normalt er involveret i aktioner mod store multicelluære parasitter, såsom helminths, som er for store til at blive opslugt af makrofager. T- H- celler udskiller interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL-10) og inteleukin-13 (IL-13) (Tabel 12.1).
jeg. Den T H 2-celleafledte cytokin-kemo tiltrækker B-celler, mastceller, basofiler og eosinofiler og fremmer også væksten og differentieringen af disse celler på det sted, hvor parasitten er til stede.
ii. lL-4 fremmer også B-celle klasse omskiftning til IgE. IgE kombinerer med Fc-receptorerne (af IgE) på mastceller og eosinofiler og inducerer disse celler til at frigive deres cellulære indhold. Det frigivne cellulære indhold af mastceller og eosinofiler virker imod parasitterne.
Cytotoksisk celleaktivering:
Cytotoksiske T ( Tc ) celler eller cytolytiske T-lymfocytter (CTL'er) er CD8 + T-celler, og de spiller en vigtig rolle i forsvaret mod virusinfektioner. Virusinficerede celler præsenterer de virale antigener i forbindelse med MHC klasse I molekyler på den inficerede celleoverflade. Binding af TC-celler til MHC klasse I-virus antigenkomplekset på cellemembranen af AFC initierer TH - aktiveringen. Aktivering af TC-celle kræver to vigtige signaler (figur 12.4).
Bindingen af TCR af TC-celle med MHC klasse I-virus-antigenkomplekset på den virusinficerede celleoverflade tilvejebringer det første signal.
jeg. De variable regioner af α og β-kæder (Va og Vβ) af TCR af Tc-celle binder til virus antigenet i MHC klasse 1-virus antigen-komplekset, og
ii. CD8-molekylet på TC-celle binder til a-3-domænet i MHC klasse 1-molekyle.
Det første signal inducerer ekspressionen af lL-2-receptorer på TC-celleoverfladen.
Det andet signal tilvejebringes af cytokinet IL-2 udskilt af den nærliggende aktiverede TC-celle. (T-celler producerer generelt ikke nok IL-2 til at stimulere deres egen proliferation). IL-2 produceret af aktiveret TC-celle binder til IL-2-receptorerne på TC-celle og hjælper med aktivering og proliferation af TC-celle.
Et tredje signal for TC-celleaktivering kan tilvejebringes ved interaktionen af CD28 (på TC-celle) med B7-molekyle (på virusinficeret celle).
Cytotoksiske T-cellefunktioner:
1. Destruktion af virusinficeret celle, hvilket fører til eliminering af virus fra værten.
Fig. 12.4A og B: Cytotoksisk T-celleaktivering.
(A) Binding mellem TCR og MHC klasse 1-viralt antigenpeptidkompleks på APC.
De variable regioner i Vca og V3-kæderne af TCR binder til MHO-klassen l-viral antigenpeptidkomplekset på målcellen (som virker som APC). Efter denne binding sender CD3-komplekset transmembran signal til Tc cellen, der fører til aktiveringen af T c celle. CDS-polypeptidet på Tc binder til a3-domænet i MHC klasse I-molekylet, og (B) IL-2 udskilt af TH - celle hjælper aktiveringen af TH - celle. Aktiveret T- c- celle udskiller IL-2. IL-2 binder til IL-2-receptorer på T c- celle og hjælper med aktiveringen af T c- celle. Den aktiverede TC-celle lyserer målcellen, som frembragte antigenet til T c- cellen
2. Destruktion af kræftceller, som kan udtrykke tumorspecifikke antigener på deres celleoverflade.
3. Destruktion af celler fra det transplanterede organ fra HLA-ikke-relaterede donorer.
Hvordan T celler (CTL'er) ødelægger målceller?
Den følgende sekvens af hændelser resulterer i ødelæggelsen af målceller (såsom virusinficeret celle, cancercelle og transplanteret orgelcelle) af CTL'er.
Binding af TCR (af CTL-celle) med MHC klasse I-antigenpeptidkomplekset (på målcelle) tilvejebringer det signal, der er nødvendigt for initiering af CTL's virkning mod målcelle.
↓
Integrinreceptormolekylet LFA-1 (på CTL-celle) binder til intercellulært celleadhæsionsmolekyle (ICAM) på målcellen; og danner et CTL-målcellekonjugat.
↓
CTL frigiver sine granuler over målcellen. Granulerne indeholder enzymer perforin og granzymes.
1. Perforin er et 534-aminosyreprotein. Perforin viser begrænset sekvenshomologi med de poredannende komplementproteiner C6, C7, C8 og C9. Perforinmolekyler indsætter og polymeriserer i målcellemembranen ved en mekanisme svarende til den for C9. Cirka 20 polymeriserer 20 perforinmolekyler til dannelse af et rørformet hul (ca. 16 nm bredde) i målcellemembranen. Gennem porerne lækker intracellulære proteiner og ioner af målcelle ud. I sidste ende lyser målet ved osmotiske effekter.
2. CTL'ernes granuler indeholder også en familie af serinproteaser kendt som granzymes. Som forklaret ovenfor stikker perforerne hul i målcellemembranen. Efterfølgende kommer granzym B ind i målcellen gennem perforinporerne. Inden for målcellen aktiverer granzym B caspaser i målcellen. Caspaser forårsager igen atomskade og fører til apoptotisk død af cellen (figur 12.5).
3. Bortset fra perforin- og granzymmedieret ødelæggelse af målcellen dræber CTL også målcellen med en anden mekanisme. Aktivering af CTL fører til ekspressionen af proteinmolekyler kaldet Fas ligander (FasL) på overfladen af CTL. Fas-protein er et transmembranprotein på cellemembranen i målcellen.
Binding af FasL (på CTL) med Fas (på målcelle) leverer et døds signal til målcellen; og udløser apoptose af målcellen, hvilket resulterer i død af målcellen (figur 12.5). Både granzym- og FAS-pathway initierer en caspas-kaskade af apoptotisk død af målcellen.
Bortset fra målcelle-DNA fragmenteres det virale DNA inde i målcellen også under apoptisk død af målceller, hvilket resulterer i viral eliminering. Efter at have leveret et dødbringende træk, bevæger CTL væk fra den angrebne målcelle og søger en anden målcelle.
Tilbehørsmolekyler, der styrker celle-til-cellekontakten mellem T-celle og APC:
Interaktionen af TCR på T-celle med MHC-antigenpeptid på APC er sædvanligvis svag. Derfor skal celle-til-cellekontakten mellem T-celle og APC styrkes. Celleadhæsionsmolekyler på både T-celle og APC styrker celle-til-cellekontakten mellem T-celle og APC (figur 12.6).
Figur 12.5: Forskellige mekanismer, hvormed den cytotoksiske celle angriber målcellen.
Bindingen af MHC klasse 1-antigenpeptidkompleks på målcellen med TCR'en af Tc- celle aktiverer TC-cellen. Den aktiverede T c- celle udskiller enzymer perforin og granzym. Mekanisme 1. Perforin indsætter sig i målcellemembranen. Polymerisering af mange perforinmolekyler på målcellemembranen fører til dannelse af lille pore i målcellemembranen. Målcelleindholdet lækker ud gennem porerne, og derfor dør målcellen. Mekanisme 2.
Granzymmolekylerne træder ind i målcellen gennem porerne skabt af perforinerne og aktiverer caspaser i målcellen. De aktiverede caspaser fører igen til apoptotisk død af målcellen. Mekanisme 3. Det aktiverede T c ceil udtrykker FasL (Fas ligand) på sin cellemembran. Hvis målcellemembranen udtrykker Fas-molekyler, binder FasL på T c- cellen til Fas på målcelle, og sådan binding fører til den apoptiske død af målcellen
T-celler udtrykker et antal adhæsionsmolekyler, såsom leukocytfunktionelt antigen-1 (LFA-1, også kaldet CD11a / CD18) og CD2. Disse adhæsionsmolekyler på T-celle binder til molekyler på APC og fremmer celle-til-cellekontakt. Bindingen af adhæsionsmolekyler initierer sandsynligvis interaktionen mellem T-celle og APC. Efterfølgende binder TCR'et til MHC-antigen-komplekset på APC, der fører til signaltransduktion i T-celle. Følgelig aktiveres T-cellen.
Under aktivering af T-celle er der en forbigående forøgelse af ekspressionen af tilbehørsmolekyler. Det forbigående ekspression af tilbehørsmolekyler hjælper i interaktionen mellem cellerne. Ligesom CD4- eller CDS-molekyler kan nogle af de tilvalgsmolekyler også fungere som signaltransducere til T-celleaktivering.
Tilbehørsmolekylerne interagerer ikke med MHC-antigenkompleks. Bindingen af tilbehørsmolekyler mellem T-celle og APC er uafhængig af bindingen mellem TCR med MHC-antigenkompleks.
Memory T-celler:
Et bemærkelsesværdigt træk ved det opkøbte immunsystem er dets hukommelse af antigener, der tidligere er kommet ind i kroppen. De immunresponser, der induceres under den første indtræden af antigenet i værten, kaldes primære immunresponser. Under primært immunrespons aktiveres T og B-celler mod det specifikke antigen. Aktiveringen af T- og B-celler og udviklingen af effektive immunresponser mod antigenet tager 5 til 7 dage under antigenets første indgang.
Figur 12.6: Skematisk diagram af bindinger mellem forskellige overflademolekyler af TH - celle og APC og mellem Tc- celle og målcelle.
Bindingerne mellem overflademolekyler styrker interaktionen mellem cellerne og fører til signaltransduktion og aktivering af TH - celle eller TC-celle
Men under anden og efterfølgende indtræden af lignende antigen identificerer immunsystemet straks antigenet og fastgør tidlige og effektive immunresponser (kaldet sekundære immunresponser). Sammenlignet med svarene under den første eksponering er svarene ved efterfølgende eksponeringer tidlige og kraftige. Immunsystemet husker hvert antigen, der er kommet ind i kroppen (som en politibetjent husker en tyv, som han fangede en gang).
Virgin T-celler frigivet fra thymus er i hvilende tilstand, og de deler ikke. Hvis antigener ikke aktiverer de jomfruelige T-celler, dør de jomfruelige T-celler kort efter deres frigivelse fra thymus. Tværtimod, hvis den jomfruelige T-celle aktiveres ved sin kontakt med antigenet, fortsætter T-cellen med at leve og opdele mange gange. Nogle datterceller bliver effektor-T-celler, mens andre datterceller bliver hukommelses-T-celler. Effektor-T-cellefunktionerne er nødvendige for den umiddelbare virkning mod antigenet, som allerede er til stede i værten. Mens hukommelses-T-cellefunktionerne er forbeholdt fremtidige møder med det tilsvarende antigen, hvis antigenet sker for at komme ind i værten igen.
Når den aktiverende stimulus (antigen) fjernes, svækker effektor-T-celleaktiviteterne over en periode på flere dage.
Hukommelse T-celler har enten lang levetid eller evne til selvfornyelse, og de vedvarer i årevis. Antigen-specifikke hukommelses-CTL'er er blevet detekteret hos mennesker efter 30 års vaccination.
De jomfruelige T-celler udtrykker 205 til 220 kD isomerer kaldet CD45RA på deres overflade. Mens hukommelses-T-cellerne udtrykker en 180 kD isoform kaldet CD45RO på deres overflade. Hukommelses-T-celler udtrykker også høje niveauer af adhæsionsmolekyler.
Helper T-celledifferentiering i TH1- og TH2 - celler:
I 1980'erne blev det observeret hos mus, at der var to typer hjælper-T-celler, der udskiller to forskellige sæt cytokiner. En klasse omtalt som THl producerede cytokiner, der stimulerede stærk cellulær immunitet, men svagt antistofrespons. Den anden klasse betegnes som den modsatte virkning; cytokinerne udskilt af TH2 - celler fremkalder stærkt antistofrespons, men relativt svagt cellulært respons.
Det ser ud til, at TH1- og TH2 - celler er afledt af almindelige TH - celler. En sådan differentiering involverer sandsynligvis et mellemliggende stadium kaldet TH 0 cellen, der kan udskille både IFNγ og IL-4. Det menes, at den efterfølgende differentiering af TH0 - celler i TH1 eller TH2 afhænger af virkningerne af andre cytokiner (såsom IL-4 eller IL-12) i miljøet på TH 0-cellerne.
Cytokinerne udskilt af TH1 celler synes at spille vigtige roller i CMI responser, hvorimod cytokinerne produceret af Tpj2-celler synes at spille en vigtig rolle i humorale immunresponser.
jeg. IL-2 og IFNγ, der er produceret af TH1 - celler, forstærker den mikrobielle drabningskraft af makrofager. Makrofagerne drejer i sin tur de intracellulære bakterier.
ii. På den anden side virker IL-4, IL-5 og IL-10 produceret af TH2 - celler hovedsagelig på B-celler og inducerer antistofproduktion og omdannelse af antistof klasse. Således virker TH2-cytokiner hovedsageligt mod ekstracellulære mikrober gennem antistoffer.
Hvordan T H 0 Cell differentieres i eller T H 2 Cell?
De molekylære hændelser, der er ansvarlige for differentieringen af TH 0-celler i TH1- eller TH2 - celler, er ikke kendte. Imidlertid menes det, at cytokiner i mikro-miljøet af TH 0-celler er de primære faktorer, som bestemmer TH 0-celledifferentiering i TH1 eller fænotyper (figur 12.7).
jeg. In vitro og in vivo undersøgelser har vist, at IL-4 inducerer TH 0-cellerne til at differentiere i TH2 - celler. Men kilden til IL-4 til differentieringen er ikke kendt. Mastceller kan være kilden til IL-4 til TH 0-celledifferentiering.
ii. Differentiering af TH 0-celler i TH 1-celler har brug for IFNγ. De følgende hændelser foreslås for kilden til IFNy:
Intracellulære bakterier (såsom Leishmania major, Mycobacterium leprae) stimulerer makrofager, og de stimulerede makrofager udskiller IL-12.
↓
IL-12 virker på NK-celler, og NK-cellerne udskiller i sin tur IFNγ.
↓
IFNy udskilt af NK-celler og IL-12 antages at virke på TH 0-celler og fører til differentiering af TH 0-celler i THl - celler.
Når THO - cellerne differentieres i TH1 - celler, er der desuden en associeret inhibering af TH2 - cytokinsekretion. Tilsvarende, når TH 0-celler differentierer i TH2 - celler, er der en associeret inhibering af TH1 - cytokinesekretion.
Figur 12.7: Differentiering af TH - cellen i TH1 - celle eller TH2 - celle.
Mikromiljøet for TH 0-cellen antages at være ansvarlig for differentieringen af TH 0-cellen i TH1- eller TH2 - celle. De intracellulære bakterier i makrofagen stimulerer makrofagerne til at udskille IL-12. IL-12 virker på NK-celle og NK-cellen udskiller igen IFNy. IFNγ i mikro-miljøet er ansvarlig for differentiering af TH 0-celle i TH 1-celle. På den anden side fører tilstedeværelsen af IL-4 i mikromiljøet til differentieringen af TH0 - celle i TH2 - celle
jeg. Således fremmer IFNγ ikke kun celledifferentiering, men forhindrer også TH 1-celleudvikling (ved at hæmme IL-4-sekretion).
ii. IL-4 fremmer ikke kun Th2-celledifferentiering, men forhindrer også TH 1-celletilførsel (ved at inhibere IL-2 og IFNγ-produktion).
Denne form for polarisering af immunresponser mod TH1 eller TH2 forekommer især i kroniske parasitære infektioner.
Eksempel 1:
TH1 - domineret immunrespons ses i en musestamme inficeret med Leishmania major. L. major er en intracellulær parasit. L.major ligger inden for makrofagerne og inducerer makrofagerne til at udskille IL-12. IL-12 fremmer et TH1-respons mod L. major. Lymfokinerne udskilt af TH1 - celler aktiverer igen makrofagerne for at dræbe den intracellulære parasit. Derimod er der få musestammer, som ikke kan dræbe L. major.
I disse musestammer fører L. større infektion til en TH2 - type immunrespons. T H 2 respons fører hovedsagelig til antistofproduktion; men antistoffer er ineffektive overfor intracellulære organismer. Da disse musestammer ikke udvikler et THl - respons, aktiveres makrofager ikke (på grund af fraværet af TH1 - cytokiner). Som følge heraf multiplicerer L. majoren og dræber musene.
Derfor er udvikling af TH1 - respons afgørende for beskyttelse mod L. større infektion.
Eksempel 2:
Der er to hovedformer af spedalskhed (forårsaget af bakterierne Mycobacterium leprae), tuberkuloid lepra (mindre aggressiv form, hvor infektionen er styret af makrofager) og lepromatøs spedalskhed (mere alvorlig form for spedalskhed, hvor infektionen er ukontrolleret). Det foreslås, at fremme af T H celler i T H 1 eller kan være ansvarlig for udviklingen af disse to ekstreme former for spedalskhed. Udvikling af TH 1 respons indeholder infektionen, og personen udvikler tuberkuloid form af spedalskhed. Udvikling af respons fører til manglende evne til makrofager til at dræbe bakterierne; og dette resulterer i spredning af bakterier til mange dele af kroppen og udvikling af lepromatisk spedalskhed.
Bortset fra kroniske infektioner findes TH1 - medierede responser i eksperimentelle autoimmune sygdomme. T H 1-responser er sandsynligvis ansvarlige for vævsskade i eksperimentelle autoimmune sygdomme.
jeg. TH1 - responser er impliceret i indavlet stamme af NOD-mus, der udvikler diabetes. Der er tegn på, at induktion af TH2 - responser i disse mus kan beskytte dem mod diabetes. Injektion af IL-4 i NOD-mus forhindrer eller forsinker indtræden af diabetes. T H 2-responser er fundet at være dominerende i allergiske sygdomme.
Sammenlignet med IFNγ-producerende T-cellekloner blev en højere andel af IL-4-producerende T-cellekloner isoleret fra det perifere blod hos patienter med atopiske sygdomme i hud og lunger. cytokiner IL-4 og IL-5 antages at være ansvarlige for patofysiologien af disse betingelser, fordi IL-4 og IL-5 producerer forøget IgE-syntese og forøget henholdsvis eosinofilproduktion.
Nedregulering af T-celle Immunreaktioner:
Når antigenet er elimineret, er den fortsatte funktion af effektor-T-celler ikke længere fordelagtig for værten.
Mekanismen for ophør af T-cellefunktionen er ikke fuldt ud kendt. CTLA-4 er et T-celleoverflademolekyle. Det antages, at CTLA-4 virker som en vigtig negativ regulator for T-cellefunktion.
Det blev tidligere forklaret, at B7-molekylet på APC binder til CD28-molekyle på TH - cellen, og denne binding virker som et vigtigt co-stimulerende signal for TH - aktivering. B7-molekylet på APC kan imidlertid også binde til et andet TH - molekyle kaldet CTLA-4. Men, B7-binding med CTLA-4 på TH - celle forårsager nedregulering af TH -celleaktivering.
CD28 udtrykkes ved at hvile TH - celle, medens CTLA-4 er fraværende på hvile TH - celle. CTLA-4 udtrykkes på en aktiveret T-celle. Under et immunrespons mod antigen aktiveres T - cellen i første omgang ved binding af CD28 (på T-celle) med B7 (på APC). CD28-binding med B7 virker som et vigtigt co-stimulerende signal for aktiveringen af TH - celle.
↓
Efter at TH - cellen er aktiveret, vises CTLA-4-molekyler på den aktiverede TH - celle.
↓
Hvis CTLA-4-molekylerne på aktiveret TH - celle tilfældigvis binder til B7-molekyler (på APC), sendes negative signaler til TH - cellen, hvilket fører til nedreguleringen af TH -celleaktivering. Det foreslås derfor, at CTLA-4 virker som et regulatorisk molekyle af aktiveret TH - celle (figur 12.8).
T-celler med γ / δ ICR-kæder:
De fleste af T-cellerne i cirkulationen udtrykker a- og β-kæder i deres TCR'er. Men en lille delmængde (mindre end 5 procent) af modne T-celler udtrykker ikke a / β-kæder i deres TCR. I stedet har de forskellige amino add kæder betegnet y og δ. De fysiologiske roller af γ / δ-celler er usikre. Visse y / δ T-celler genkender ikke-peptidantigener afledt af mycobakterier in vitro, og en betydelig stigning i antallet af disse celler er blevet observeret hos patienter med tuberkulose og andre mycobakterielle infektioner.
γ og δ T-cellepopulation synes at være en stor population i hud-, tarmepitel- og respiratorisk epithelium. Den selektive lokalisering af y / δ-T-celler på disse steder kan være relateret til deres rolle i beskyttelse mod mikrober, der kommer ind gennem disse steder.
anergi:
B7-molekyler udtrykkes konstitutivt på dendritiske celler. Men makrofager og B-celler udtrykker B7-molekyler efter deres aktivering. Det co-stimulerende signal (mellem CD28 med B7) er essentielt for aktiveringen og den deraf følgende proliferation og differentiering i effektor-T-celler og hukommelses-T-celler.
I fravær af co-stimulerende signal (CD28 og B7) prolifererer T-cellen ikke på trods af TCR og MHC-antigen-kompleksbinding. En sådan ikke-responsiv tilstand af T-celle betegnes som anergi. IL-2 er essentielt for T-celleproliferation. Mangel på co-stimulerende signal resulterer i meget lav IL-2 produktion og følgelig forekommer T-celleproliferationen ikke.
Fig. 12.8A og B: Nedregulering af aktiveret TH - celle.
(A) Hvilende TH - celle udtrykker CD28-molekyler på dens overflade. Binding af CD28 (på hvilende T H- celle) med B7 (på APC) virker som et vigtigt co-stimulerende signal for aktiveringen af TH - cellen, og (B) Den aktiverede TH - celle udtrykker molekyler kaldet CTLA-4 på dens overflade. Binding mellem CTLA-4 (på aktiveret T H- celle) med B7-molekyle (på APC) antages at sende negativt signal ind i TH - cellen, hvilket fører til nedreguleringen af TH -celleaktivering
Suppressor T-lymfocytter:
Bortset fra hjælper og cytotoksiske subpopulationer af T-celler, foreslås det, at der også eksisterer en anden subpopulation af T-celler, der kaldes suppressor-T-cellepopulation. Suppressor-T-celler foreslås at undertrykke humoral- og CMI-responserne. Det er imidlertid uvist, om suppressor-T-celler virkelig bidrager til en separat funktionel subpopulation af T-celler.
T-lymfocytudvikling i thymus:
Betegnelsen T-celle modning anvendes til at betegne begivenhederne inden for thymus, der fører til den koordinerede ekspression af ICR'er, co-receptorer, vækstfaktorreceptorer og adhæsionsmolekyler på T-celler. Disse hændelser opstår gennem interaktioner af T-celler med thymceller. Cytokiner, især IL-7 og tymiske hormoner, er impliceret i T-celle modning. Hele mekanismerne bag T-celle modning guidet af thymceller er ikke kendt.
Knoglemarv frigiver stamceller fra T-celler til cirkulationen. Progenitor-T-cellerne frigivet fra knoglemarven er ikke modne T-celler. Yderligere modning af T-celler forekommer i et organ kaldet thymus, der er beliggende i den overlegne mediastinum. Forløberen T-celler frigivet danner knoglemarv i cirkulationen migrerer til thymus. T-celler i thymus omtales også som thymocytter.
Thymus er dækket af en fibrøs kapsel, hvorfra fibrebånd (trabeculae) trænger ind og deler tymusens parenchyme i et antal lobula. Histologisk har hver lobule to forskellige regioner, cortex eller perifere region og medulla eller central region. Cortex er yderligere opdelt i en yderste (eller subkapsel) cortex og indre (eller dybere) cortex (Figur 5.2). De ovennævnte anatomiske divisioner svarer til funktionelt forskellige mikromiljøer, der understøtter specifikke faser af thymocytmodning.
De thymiske epithelceller i tymus cortex har lange (ca. 25 μm) cytoplasmatiske processer, og de er derfor kendt som dendritiske epithelceller. De dendritiske epithelceller interagerer med thymocytterne og styrer thymocytdifferentieringen i modne T-celler. Thymocyt-dendritisk epitelcelleinteraktion resulterer i dannelsen af cellekomplekser kaldet lymfepitelialkomplekser. De lymfoepiteliske komplekser kaldes også som sygeplejerskeceller. De thymiske sygeplejerskeceller er sammensat af en dendritisk epithelcelle, der har internaliseret 20 til 40 thymocytter af emperipolier.
Under sit ophold i thymus forekommer T-cellereceptor (TCR) gen-omlejring i thymocyten.
Der er to hovedformål bag TCR-genomlægningen:
1. TCR (transkriberet af omarrangeret TCR-gen) af en T-celle bør binde til selv-MHC-molekyler [fordi TCR genkender antigen præsenteret i forbindelse med alene-MHC-molekyle]. Differentierende thymocytter, der er i stand til at binde til selvmHC-molekyler, får lov til at leve ved en proces kendt som positivt udvalg af thymocytter.
2. TCR'erne bør ikke binde til værtens selvpeptider. Hvis TCR binder til et selvpeptid, vil værtsvævet selv blive ødelagt [en tilstand kendt som autoimmunitet]. Differentierende thymocyt, hvis TCR har en høj affinitet for selv-MHC-molekyle, elimineres ved en fremgangsmåde kendt som negativt selektion af thymocytter.
Thymus er opdelt i tre anatomiske regioner, den subkapsulære region, den kortikale region og den medulære region. Progenitor-T-celler fra knoglemarv indtræder thymus og migrerer til subkapsulær regionen. T-celleudviklingen starter i den subkapsulære region. Når thymocytterne differentieres, bevæger de sig fra subkapsulært område til cortex-regionen og derefter til medulære områder.
Stamcellerne T-celler, der frigives fra knoglemarven, er umodne T-celler. Progenitor-T-cellerne udtrykker ikke CD4-, CD8- eller TCR-molekyler på deres overflade. Under deres ophold i thymus udvikler thymocytterne gennem en række differentieringsfaser.
Da stamcellerne T-celler, der kommer ind i de thymus-manglende CD4- og CD8-molekyler, kaldes de dobbelt-negative (CD4 + CD8-) thymocytter. De dobbelt-negative T-celler differentierer og begynder at udtrykke både CD4- og CD8-molekyler på deres overflade. Thymocytterne på dette stadium, der udtrykker både CD4- og CD8-molekyler, kaldes dobbelt-positive (CD4 + CD8 + ) thymocytter (figur 12.1). De dobbelt positive thymocytter udtrykker også α- og β-kæder af TCR'er.
Positivt udvalg af thymocytter:
T-cellen kan kun binde til antigen, når antigenet præsenteres ved selv-MHC-molekyle på APC (selv-MHC-restriktion). Under deres ophold i thymus forekommer TCR-gen-omlejring i thymocytterne. Hvis TCR-genet-omlejringen i en thymocyt resulterer i dannelsen af TCR, som kan binde til selv-MHC-molekyle, tillades sådan thymocyt at udvikle sig yderligere.
Mens en thymocyt, hvis TCR ikke er i stand til at binde til selvmHC-molekyle, elimineres (fordi en sådan thymocyt ikke kan binde til antigen fremlagt af APC og derfor ikke er til brug for værten). Thymus tillader progression af thymocytter, hvis TCR'er er i stand til at binde til selvmHC-molekyler ved en fremgangsmåde kendt som positivt udvalg af thymocytter.
1. En dobbelt positiv thymocyt, hvis TCR binder til selvmHC klasse 1 molekyle på den thymiske epithelcelle modtager et modnesignal og et overlevelsessignal; og cellen undergår et positivt valg. Som følge heraf ophører cellen med at udtrykke CD4-molekyler og udtrykker kun CDS-molekyler. Cellen bliver en enkelt positiv (CD8 + ) thymocyt.
2. En anden dobbelt positiv thymocyt, hvis TCR binder til selvmHC klasse II molekyle på thymisk epithelcelle modtager et modnesignal og et overlevelsessignal; og cellen undergår et positivt valg. Som følge heraf ophører thymocytet med at udtrykke CDS-molekyler og udtrykker kun CD4-molekyler. Cellen bliver en enkelt positiv (CD4 + ) thymocyt.
3. Dobbelt positive thymocytter, der er TCR'er, er ikke i stand til at binde til enten MHC klasse I molekyle eller MHC klasse II molekyle modtager ikke nogen overlevende signaler, og de dør ved apoptose.
Negativt udvalg af thymocytter:
T-celledifferentiering bør producere T-celler, som skal reagere med fremmede antigener, men ikke selvantigener (Hvis T-celler, der er i stand til at binde til selvantigener, frigives som modne T-celler, vil de reagere med selvantigener og ødelægge værtsceller) . Formålet med at slette T-celler, der er i stand til at reagere med selvantigener, antages at opnås gennem det negative selektion af thymocytter.
Oplysningerne om negativt valg forstås ikke fuldstændigt. I thymus medulla interagerer de positivt udvalgte thymocytter med de selv-MHC klasse I- og klasse II-molekyler, der findes på overfladen af dendritiske celler og makrofager. Nogle af de positivt udvalgte thymocytter har TCR'er med lav affinitet til selvantigener præsenteret af selvmHC-molekyler; mens andre har højaffinitets-TCR'er til selvantigener præsenteret af selv-MHC-molekyler.
Thymocytter, der bærer højaffinitets-TCR'er til selvantigener præsenteret af selv-MHC-molekyler dør ved apoptose. Mens thymocytter, som er i stand til at reagere med selv-MHC-molekyle plus fremmed antigen, må differentieres yderligere for at opnå modenhed. Enkelt positive (CD4 + CD8- eller CD4 - CD8 + ) -T-celler frigives i cirkulationen som modne T-celler.
På trods af intens forskning er der endnu mange spørgsmål, der skal besvares med hensyn til det positive og negative udvalg af T-lymfocytter i thymus.
Superantigener og T-celleaktivering:
Aktivering af TH - celle forekommer, når antigenet præsenteres i forbindelse med MHC klasse II molekyle af APC til TH cellen. Normalt kan antigener ikke aktivere T H- celler, medmindre antigenet præsenteres af APC'erne. However, there are some antigens (such as bacterial toxins and retroviral proteins) that can activate T H lymphocytes without being processed and presented by APCs and such antigens are called superantigens.
The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. From outside the cells, the superantigen binds the MHC class II molecule of the APC and the p chain of TCR; and the superantigen acts as a 'clamp' between these two cells (Fig. 12.9). This binding leads to the activation of T H cell.
Upon exposure of the host to superantigens, enormous number T H cells are activated as described above. Activation of enormous number of T H cells results in sudden release of large amounts of cytokines from activated T H cells. Sudden release of large amounts of cytokines is injurious to the host and causes many severe clinical symptoms (such as toxic shock syndrome or food poisoning by Staphylococcus aureus enterotoxin).
Toxic shock syndrome (TSS):
In 1980s, toxic shock syndrome (wherein, the patient develops sudden skin rash, fever, hypotension and even death) became epidemic among young, primarily white woman during menstruation. A strong correlation between TSS and recovery of Staphylococcus aureus from vaginal cultures of affected persons was found. Most of the isolated S. aureus produced a toxin called toxic shock syndrome toxin-1.
This toxin acts as a superantigen and activates massive number of T H cells leading to sudden release of large amounts of cytokines. The sudden release of large amounts of cytokines is responsible for the symptoms. Epidemiologically, TSS was associated with the use of certain brands of hyperabsorbent tampons during menstruation. Public education and removal of such tampons from market has resulted in marked decrease in TSS incidence.
Fig. 12.9: T H cell activation by super antigen.
The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. The super antigen lies outside the T H cell and APC and binds these two ceils. Like a clamp, super antigen binds to the β chain of TCR and the MHC class II molecule on APC. This binding leads to the activation of T H cell resulting in the release of large quantities of cytokines. The sudden release of large quantities of cytokines by numerous T H cells is responsible for the clinical condition
Superantigens do not bind to the anti-genbinding site of Vβ chain of TCR, which is specific for a particular antigen only. But super antigens bind to β chain outside the variable region. Since super antigens bind outside the TCR-antigen binding cleft, any T H cell expressing a particular Vβ sequence will be activated by a super- antigen. Hence a super antigen can bind to a significant percentage (about 5%) of the total T H population in a host. Consequently massive amounts of cytokines are released leading to systemic toxicity.
