Naturlige Killer (NK) Celler: Nyttige Noter om Naturlige Killer (NK) Celler

Naturlige killers (NK) -celler blev opdaget ved et uheld under forsøg på in vitro-aktivitet af mus-T-celler på tumorceller.

I disse eksperimenter blev T-celler fra mus med tumor og T-celler fra normale mus uden tumor anvendt. Forskere blev overrasket over at bemærke, at T-celler fra normale mus også havde betydelig aktivitet mod tumorceller. Disse lymfocytter blev benævnt naturlige killere (NK) celler.

NK-celle er en stor granulær lymfocyt, og den udgør 15 procent af perifere blodlymfocytter. NK-celler stammer fra de hæmatopoietiske stamceller i knoglemarv. Men deres slægt er usikkert. Der er nogle ligheder mellem NK-celler og T-celler.

Der er dog nogle vigtige forskelle mellem NK-celler og T-celler:

jeg. NK-celler kræver ikke thymus til deres udvikling.

ii. De fleste NK-celler udtrykker CD16- og CD56-molekyler på deres overflade. NK-celler har ikke CDS-molekyler, mens T-celler er CD3 + . Således tjener en analyse af CD3, CD16 og CD56 til at skelne NK-celler fra T-celler. (NK-celler er CD3- og normalt CD16 +, CD56 +, T-celler er CD3 + og normalt CD16-, CD56-).

iii. NK-celler kan lysere bestemte tumorceller og virusinficerede celler in vitro. Ligesom cytolytiske T-celler (CTL'er) har NK-celler cytoplasmatiske granuler indeholdende perforiner og granzymer, som dræber målceller. Men der er forskelle mellem NK-celler og CTL'er med hensyn til deres målcelledræbende.

NK-celleaktiviteten kræver ikke nogen tidligere eksponering for antigenerne. CTL'erne kræver forudgående sensibilisering af antigenet.

Endvidere kan NK-celler virke mod enhver tumor eller virusinficeret celle (dvs. NK-cellerne er ikke-specifik). CTL'erne virker kun på antigener, som de blev aktiveret til (dvs. CTLs aktivitet er specifik).

Mekanisme for målceller dræber af NK-celler:

1. NK-celler dræber tumorceller og virusinficerede celler gennem en fremgangsmåde svarende til den for CTL'er. Ligesom CTL'er indeholder granulerne af NK-celler også granzymes og perforin. Efter vedhæftning til målceller frigiver NK-cellerne granzymes og perforiner. Granzymes og perforiner menes at formidle målcelle-drab på en måde svarende til CTL'ernes (figur 12.5). Imidlertid er der forskelle mellem NK-celle og CTL med hensyn til målcelle-drab.

jeg. NK-celler kræver ikke, at APC'er frembyder antigener til dem (mens CTL'er kræver præsentation af antigener ved MHC klasse I molekyler). Mekanismen for målcelleantigenkendelse ved NK-celle er endnu ikke kendt.

ii. NK-celler har ikke antigenreceptorer på deres cellemembran (mens CTL'er har TCR'er, som binder til specifikke antigener).

iii. NK-celler udvikler ikke immunologisk hukommelse (mens aktiverede CTL'er udvikler immunologisk hukommelse og producerer hukommelses-CTL'er).

2. NK-celler kan også dræbe antistofbelagte målceller gennem den antistofafhængige celleformidlede cytotoksicitetsmekanisme (ADCC).

CD16-molekylerne på NK-celler virker som receptorer for Fc-regionen af ​​antistoffer. NK-celle binder til antigen-antistofkomplekset gennem CD16-molekylet.

Bindingen af ​​Fc-regionen af ​​antistof med CD16 initierer aktiviteten af ​​NK-cellerne (figur 9.9).

NK-celle udskiller sine lytiske stoffer over målcellen. De lytiske stoffer, der frigives fra NK-celler virker på den antigenbærende celle og ødelægger cellen. Da NK-celler kan virke spontant på et hvilket som helst antigen, og de ikke kræver forudgående sensibilisering med antigener (og dermed navnet NK-celler), er det mere sandsynligt, at NK-celler er en af ​​de vigtige aktører i de medfødte immunresponser. NK-celler virker som et frontlinieforsvar før udviklingen af ​​specifikke B-celler og T-celler mod et bestemt antigen.

Tilbagevendende virusinfektioner forekommer hos personer med selektiv NK-cellemangel. Det forekommer derfor, at NK-celler spiller en vigtig beskyttende rolle mod virusinfektioner. NK-celler kan også spille vigtige roller i forsvar mod bakterielle og parasitære infektioner.

NK-cellerne angriber cancerceller, transplanterede fremmede celler og virusinficerede celler. Men celleoverflademolekylerne på tumor- og virusinficerede celler, der genkendes af NK-celler, er endnu ikke kendt.

Aktiverede NK-celler producerer mange cytokiner som IFNy og TNFa. IFNy udskilt af NK-celler kan forøge CMI-responserne fra aktiverede makrofager. Mere end IFNγ udskilt af NK-celler kan hjælpe med at rette T - cellerne mod et TH1 - respons.

Cellmedieret immunitet:

Antistoffer går ikke ind i en levende celle og angriber intracellulære mikrober. Derfor er humoralt immunrespons ikke effektivt mod mikrober, der lever i en værtscelle. Påvisning og eliminering af intracellulære mikrober er formidlet af cellemedierede immunresponser (CMI).

CD8 + T C- celler udfører genkendelse og eliminering af intracellulære mikrober. Aktivering og funktion af CD8 + T-celler har imidlertid brug for hjælp fra CD4 + T H- celler. Derfor kræver et effektivt CMI-respons både TH- og TC-celler.

DiGeorge syndrom:

DiGeorge syndrom er en medfødt immundefektforstyrrelse, hvor barnet er født uden tymus. Følgelig er de T-celle-medierede immunresponser fraværende. Barnet lider af gentagne angreb af intracellulære virus-, bakterie- og svampeinfektioner. Men barnet er i stand til at håndtere ekstracellulære bakterieinfektioner (fordi de behandles af antistoffer).

I DiGeorge syndrom børn kan selv en svækket virusvaccine forårsage en livstruende infektion. Denne lidelse understreger behovet for T-celler til at virke imod intracellulære mikrober. CMI-reaktioner genkender og eliminerer også cancerceller og celler i transplanteret organ.

TCR Genes Organisation og TCR Produktion:

T-cellereceptorer (TCR'er) er altid til stede som membranbundne receptorer, og TCR'er udskilles ikke som fri molekyler af T-cellerne. (Hvorimod immunoglobulinet eksisterer i to former: sigterne eksisterer som membranbundne former, og det secernerede immunoglobulin er ikke bundet til B-celleoverfladen.)

Der er to former for TCR'er udtrykt på overfladen af ​​T-celler, aβ-TCR'er og γδ-TCR'er. AT-celle har kun aβ-TCR'er eller y8-TCR'er. TCR'ernes α-, β-, γ- og δ-polypeptidkæder er kodet af fire TCR-multi-genfamilier. Multi-genet familien for α, β, y og δ, den genomiske omlejring af TCR DNA'er og produktionen af ​​TCR polypeptider ligner generelt immunoglobulin-genorganisationen og immunglobulinproduktionen.

jeg. Kimlinien DNA-omlejring af TCR-gener er identisk med kimlinie-DNA-omlejring af immunoglobulin-gener.

ii. Konserverede heptamer- og nonomer-genkendelsessignalsekvenser (RSSs) indeholdende enten 12 bp (en-sving) eller 23 bp (to-sving) spacersekvenser flanker hver V, D og J-segmenter i TCR-germelinie-DNA.

iii. TCR a-kæden (som den immunoglobulin-lette kæde) er kodet af V-, J- og C-gensegmenter. TCR-kæden er kodet af V-, D-, J- og C-gensegmenter.

iv. TCR-gen-omrangementerne følger en-sving / to-sving-forbindelsesreglen set i immunoglobulin-gen-omlejringer.

v. T-cellerne udtrykker også rekombinationsaktiverende gener RAG-1 og RAG-2. RAG-1 / RAG-2-rekombinase-enzymet genkender heptamer- og nonamer-genkendelsessignalerne og katalyserer VJ- og VDJ-forbindelse under TCR-genomlægning ved lignende deletion eller inversionelle mekanismer, der forekommer under immunoglobulin-genomlægning.

TCR a-kædepolypeptid har en Va (variabel) region og en Ca (konstant) region. Tilsvarende har TCRβ-kæden Vβ- og Cβ-regioner. A- og p-kæderne er forbundet med disulfidbindinger.

TCR a-kæde-multigen-familie- og TCR-a-kædepolypeptidproduktion:

Mus TCR a-kædegenfamilie i kromosom 14 består af 100Va, 50Ja-gensegmenter og et enkelt Ca-segment. (Et unikt træk ved TCR en kædegenfamilie er, at TCR 5-genfamiliesegmenterne ligger mellem Va og Ja-gensegmenterne af TCR a-kædegenfamilie).

Et hvilket som helst af Va-gensegmentet forbindes med et hvilket som helst af ja-gensegmentet (VJ-tilslutning). De mellemliggende segmenter fjernes derefter.

Den omlejrede V a J α C a transkriberes af RNA-polymeraseenzym til fremstilling af et primært RNA-transkript.

RNA-behandlingsenzymerne fjerner intronerne i det primære RNA-transkript, og det resulterende TCR-a-kæde-mRNA forlader kernen i cytoplasmaet.

MRNA'et translateres af ribosomerne i TCR-a-kædepolypeptid.

Leder-sekvenserne leder peptidkæden ind i det grove endoplasmatiske retikulum (RER). Derefter spaltes aminosyrerne i ledersekvenserne, og det endelige TCR-a-kædepolypeptid dannes.

TCR β-kæde multi-gen familie og TCR β-kædepolypeptidproduktion:

Mus TCR P-kæde multi-gen-genfamilien i kromosom 7 har 20 til 30 -gensegmenter og to næsten identiske gentagelser af D, J og C-segmenter. (Hver gentagelse består af et segment, 6 eller 7 segmenter og et gen segment.

TCR-β-kædegen-omlejringen ligner immunoglobulin-tungkædeomlægning. Første Dβ- og Jβ- sammenføjning forekommer (DJ-sammenføjning) (figur 12.10).

Derefter forbindes D β J β med en V β til dannelse af en V β D β J β enhed (VDJ tilslutning).

V β D β J β C β- enhed transkriberes af enzymet RNA-polymerase, og et primært RNA-transkript genereres. RNA-behandlingsenzymer fjerner intronerne i det primære RNA-transkript, og den resulterende TCRβ-kæde-mRNA forlader kernen og træder ind i cytoplasmaet.

Ribosomer binder til mRNA og translaterer det i TCRP polypeptidkæde.

Leder-sekvenserne leder TCRβ-polypeptidet ind i RER. Derefter spaltes ledersekvenserne, og det endelige TCRP-kædepolypeptid genereres.

TCR α- og β-kæderne flytter til Golgi-apparatet og derefter til sekretærblære. Membranen af ​​sekretær vesikel smelter sammen med T-cellemembranen, og følgelig udtrykkes TCR'erne på det ydre aspekt af T-cellen. TCR α og β-kæder udtrykkes som en disulfidbundet heterodimer på T-cellemembranen.

Generering af TCR Diversity:

Flere mekanismer (som findes i dannelsen af ​​immunglobulin-mangfoldighed) virker også for at generere et stort antal TCR'er for at genkende forskellige antigener.

jeg. Kombinatorisk sammenføjning af VJ (i a-kæde) og VDJ (i β-kæde) genererer stort antal tilfældige genkombinationer.

ii. Junctional fleksibilitet.

iii. P-nukleotidtilsætning.

iv. N-nukleotidtilsætning.

v. Kombinatorisk forening af a- og β-kæder eller y- og δ-kæder.

Somatisk mutation af immunoglobulingener er en af ​​de mekanismer, der tilføjer diversitet til dannelsen af ​​immunglobuliner. Men somatisk mutation forekommer ikke i de omlejrede TCR gener. Uanset hvad DNA-omlejringen, der er sket under T-cellens modning i thymuset, fortsætter bagefter. (Hvis der forekommer somatisk mutation af TCR'er i modne T-celler, kan der opstå auto-reaktive T-celler i periferien, hvilket kan føre til autoimmun angreb på værts selvantigener).