Store histokompatibilitetskomplekser og antigener, der præsenterer celler (med figurer)

Store histokompatibilitetskomplekser og antigener, der præsenterer celler!

Antigenpræsentationsceller (APC'er):

Celler, som behandler og præsenterer fremmede antigener i en form, som kan genkendes af T-celler, kaldes antigenpræsenterende celler.

Næsten enhver celle kan fungere som APC. Derfor skal alle celler kaldes APC'er. Men konventionelt kaldes celler (makrofager, monocytter, B-celler og dendritiske celler), der frembyder fremmede antigener i forbindelse med MHC klasse II-molekyler til T-hjælper (CD4 ⁺ ) -celler, antigenpræsenterende celler, da de opfanger en bred vifte af stoffer og præsentere dem for at hjælpe T-celler.

Mens celler, der frembyder fremmede antigener sammen med MHC klasse I molekyler til cytotoksiske T (CD8 ⁺ ) celler, kaldes målceller. De virusinficerede celler er de vigtige målceller. Ændrede selvceller, såsom kræftceller og transplanterede celler af et transplantat kaldes også målceller.

De vigtige antigenpræsenterende celler er:

jeg. Monocytter og makrofager

ii. Dendritiske celler

iii. B-celler

Makrofager er bredt fordelt i kroppen og har fagocytisk kapacitet. Så de spiller en primær rolle i præsentationen af ​​antigener fra mange mikrober, der kommer ind i kroppen. Endvidere har makrofager Fc-receptorer, hvorigennem de kan opsluge antistof-overtrukne antigener og senere præsentere disse antigener for T-celler.

Afhængig af placeringen i kroppen har dendritiske celler forskellige navne. I hudens epidermis kaldes de Langerhans celler og i lymfoide organer kaldes de interdigiterende celler. De er afledt af knoglemarv og har form som en edderkopp på grund af forlængelsen af ​​cytoplasmatiske processer, kaldet dendritter.

Men de udtrykker rigelige klasse II MHC molekyler på deres overflade og nuværende antigener til hjælper T-celler. De kan migrere gennem blod eller lymfe. (For eksempel bærer Langerhans 'celler inden for få minutter efter påføring af et kemikalie på huden de kemiske antigener til de regionale lymfeknuder, præsenterer antigenet til hjælper T-celler og initierer immunresponserne.)

B-celler mangler signifikant fagocytisk aktivitet. Alligevel indfanger de antigen gennem deres overfladeimmunoglobulin og internaliserer antigenet i cellen. Det internaliserede antigen præsenteres senere for hjælper T-celle.

Store histokompatibilitetskomplekse proteiner:

I 1930'erne blev det konstateret, at accept eller afvisning af et vævstransplantat fra et dyr (donor) til et andet dyr (modtager) afhænger af en bestemt gruppe antigener i begge dyr. Hvis antigengruppen er ensbetydende mellem donor- og modtagerdyrene, blev transplantatet accepteret; ellers blev transplantatet afvist.

Navnet histokompatibilitets antigen blev dannet for disse antigener involveret i graftaccept eller -afvisning. (Histokompatibilitet = evnen til at acceptere vævstransplantater fra et individ af en anden person.) Senere blev en bestemt region af kromosom fundet at spille en dominerende rolle i graftaccept eller graftafstødning. Denne region af kromosom blev kaldt stor histokompatibilitet (MHO-kompleks.

Immunsystemet er under kontrol af gener. Mange af de gener, der regulerer immunfunktioner, findes i en kromosomal region kendt som større histokompatibilitetskompleks (MHC). Af alle de gener, der er involveret i histokompatibilitet, spiller MHC-generne vigtige roller, og derfor er navnet større histokompatibilitetskompleks givet.

MHC blev oprindeligt fundet ved sin rolle i transplantation. Nu er det anerkendt, at MHC også spiller mange andre vigtige roller i immunreaktioner som antigenpræsentation til lymfocytter og interaktion mellem lymfoide celler.

Der er to klasser af MHC gener, der hedder MHC klasse 1 gener og MHC klasse II gener, og proteinmolekylerne kodet af disse gener kaldes MHC klasse I proteiner og MHC klasse II proteiner. Hvert MHC-protein binder et antigenpeptid.

Alle nucleerede celler (undtagen sædceller) og blodplader i humane ekspres MHC klasse I molekyler på deres overflade. Men klasse II MHC molekyler udtrykkes hovedsageligt på overfladen af ​​monocytter, makrofager, B-celler og dendritiske celler (tabel 11.1). MHC klasse II molekylerne henvises også til som la antigener (immunresponsantigener).

Strukturerne af MHC klasse I og klasse II proteiner er angivet i Figur 11.1. Klasse I og klasse II molekyler udtrykkes som membranbundne overfladeproteiner, hvor deres polymorfe egenskaber er orienteret mod ydersiden af ​​cellen. Hvert MHC-protein er sammensat af to ikke-kovalent bundet polypeptidkæder.

Struktur af MHC Klasse I Protein:

MHC klasse I molekyle består af:

jeg. En 44.000 dalton a-kæde (et glycoprotein) kodet af klassen I genet i kromosom 6 og

ii. Et 12.000 dalton P2 mikroglobulin kodet af et gen i kromosom 15.

Karboxylterminalen af ​​a-kæden er forankret i den cytoplasmatiske membran i cellen. Den ekstracellulære del af en kæde foldes ind i tre forskellige domæner kaldet α1, α2 og α3.

Den ekstracellulære del af al-domænet er forbundet med et mindre polypeptid kaldet a ₁ mikroglobulin. Forbindelsen af ​​β2 mikroglobulin med al-domænet er kritisk for stabilisering af klasse I-molekylet og for at lette dets transport til celleoverfladen.

Antigenpeptidbindingssporet i klasse I-molekylet (dvs. stedet, hvor antigenpeptidet binder til klasse I-molekylet) dannes af spaltet mellem a1 og a2-domæner. A3-domænet binder til CDS-molekylet på CD8 ⁺ T-celle under antigenpræsentation.

p2 mikroglobulin:

P2 mikroglobulin er et ikke-glycosyleret peptid. Det er bundet til al-domænet i klasse I en kæde uden for plasmamembranen. P2 mikroglobulin er ikke forankret til cellemembranen. Selvom β2 mikroglobulin er forbundet med MHC klasse I-antigenkomplekset, udgør det ikke den del af antigenbindingsstedet i klasse I-molekylet. Endnu er β ₂ nødvendigt til behandling og ekspression af klasse I-molekylet. Hvis en celle medfødt mangler P2-mikroglobulin, udtrykkes klasse I-molekylerne ikke af den celle.

Struktur af MHC Klasse II Protein:

MHC klasse II molekyler er dimerer dannet af en en kæde (31.000-dalton) og en β-kæde (27.000-dalton). Carboxylterminalerne af begge kæderne forankres til cellemembranen. A-kæden har to domæner (α ₁ og α ₂ ), og β-kæden har to domæner (β ₁ og β ₂ ). Antigenpeptidbindingssporet er dannet af a1- og p1-domæner. CD4-molekylet på CD4 ⁺ T-cellen kontakter p2-domænet.

Ekstracellulære og intracellulære mikroorganismer:

Efter indtræden i værten, hvis mikroorganismerne lever uden for værtscellen, kaldes de ekstracellulære mikroorganismer. Mikroorganismerne, som lever i værtscellen, kaldes intracellulære mikroorganismer. De mekanismer, ved hvilke de ekstracellulære mikrober og intracellulære mikrober genkendes af immunsystemet, er forskellige.

Følgelig er effektormekanismerne ved hjælp af hvilke de ekstracellulære mikrober og intracellulære mikrober dræbes også forskellige. Generelt genkendes de intracellulære mikrober ved klasse I-vejen og dræbes af cellemedieret immun (CMI) -mekanisme. Mens de ekstracellulære mikrober genkendes gennem klasse II-vejen og dræbes af den humorale mekanisme.

Anerkendelse af udenlandske antigener af T-lymfocytter:

Til effektive immunresponser mod fremmede antigener skal T-cellerne aktiveres mod de fremmede antigener. T-celleaktivering er central for effektormekanismerne involveret i eliminering af fremmede antigener.

Inden lanceringen af ​​immunreaktorresponserne skal T-cellerne vide, at det fremmede antigen er kommet ind i værten. T-celler genkender ikke antigenerne direkte af sig selv. (Mens B-cellerne genkender og binder antigenerne direkte i kroppens væsker gennem overfladen-immunglobulinerne på B-cellemembraner.) T-celler kræver andre celler, der kaldes antigenpræsenterende celler (APC'er) for at præsentere antigenerne for dem. (fx. Politimand fanger en tyv og bringer ham til politimyndigheden for yderligere handling mod tyven.) Der er to måder, hvorpå APC'erne præsenterer antigenerne for T-celler, kaldet klasse I-vej og klasse II-vej. Efter genkendelse af antigenet via APC'en aktiveres T-cellen og binder immunresponser mod antigenet.

Antigen Behandling og Antigen Præsentation af APC'er til T-lymfocytter:

Det erhvervede immunsystem genkender primært proteinantigener på fremmede stoffer. APC'erne spalter de fremmede proteinantigener i små peptider og præsenterer derefter disse korte peptidantigener til T-cellerne. Fremgangsmåden til spaltning af de fremmede proteiner i peptider ved hjælp af APC'er hedder antigenbehandling og processen til at gøre disse antigenpeptider tilgængelige for genkendelse af T-celler kaldes antigenpræsentation.

Der er to måder at behandle og præsentere antigener af APC'erne kaldet klasse I-vej og klasse II-vej.

Klasse I (Cytosolisk) Sti:

Viruset lever i værtscellen (og dermed kaldet intracellulær mikrobe) og bruger værtscelleapparatet til at producere virale proteiner. De virale proteiner, der syntetiseres inde i værtscellen, præsenteres på overfladen af ​​den inficerede værtscelle gennem en vej kaldet klasse I-vejen (figur 11.2 og 11.3).

Proteasome og LMP:

Proteinniveauer inden for en eukaryot celle reguleres ved proteinsyntese og protein nedbrydning. Proteiner i en celle nedbrydes til korte peptider med et cytosolisk proteasekompleks kaldet proteasom (Figur 11.3). Proteasom er en stor cylindrisk partikel bestående af fire ringe af proteinunderenheder med en central kanal på 10-50A. et lille protein kaldet ubiquitin er bundet til proteinet, der nedbrydes af proteasom. Nedbrydning af ubiquitinkonjugeret protein antages at forekomme inden for proteasoms centrale charme.

Fig. 11.2:

Skematisk diagram over klasse I-vejen for antigenbehandling og antigenpræsentation. Det virale genom i kernen i den virusinficerede værtscelle transskriberes og translateres i virale peptider. Det virale peptid er kompleksbundet med værtscelle MHC klasse I molekylet til dannelse af MHC klasse I-viralt peptidkompleks. Komplekset udtrykkes på overfladen af ​​den virusinficerede cellemembran og præsenteres for CD8 + T-celle. T-celle-receptoren af ​​CD8 ⁺ T-ceil binder til MHC klasse II-viruspeptidkomplekset, og bindingen fører til aktiveringen af ​​CD8 ⁺ T-cellen mod det virale peptid

LMP2, LMP7 (begge kodet af gener i MHC-komplekset) og LMP 10 (kodet af gen, der ikke er i MHC-komplekset), er små proteiner. LMP2, LMP7 og LMPIO proteiner tilsættes til proteasom. Tilsætning af LMP2, LMP7 og LMPIO til proteasom modificerer proteasoms proteolytiske aktivitet, således at peptider, der kan binde fortrinsvis til MHC klasse I molekyler, genereres af proteasom.

Øgede niveauer af IFNγ inducerer LMP2-, LMP7- og LMPIO-produktion.

Transportør associeret med antigenbehandling (TAP):

Transporter forbundet med antigenbehandling er et membran-spændende protein af RER. TAP består af to proteinkæder udpeget TAP1 og TAP2, som spænder over RER-membranen (figur 11.3). TAP tilhører familien af ​​ATP-bindende kassetteproteiner, som medierer ATP-afhængig transport af aminosyrer, peptider, sukkerarter og ioner. TAP har mere affinitet til peptider med 8 til 13 aminosyrer, hvilket er den optimale peptidlængde egnet til binding til MHC klasse I molekyle.

TAP ser ud til at transportere peptider med hydrofobe eller basiske carboxylterminale aminosyrer, som er de foretrukne ankerrester for MHC klasse I molekyler. Det fremgår derfor, at TAP-transportpeptider, som er egnede til binding med MHC klasse I molekyler.

TAP1- og TAP2-gener ligger inden for klasse II-regionen af ​​MHC-kompleks ved siden af ​​LMP2- og LMP7-generne.

Virus inficerer næsten alle de humankernede celletyper. Alle nucleerede celler i humane ekspres MHC klasse I molekyler på deres cellemembraner. Derfor er en hvilken som helst nukleeret celle hos mennesker i stand til at præsentere de virale antigener (hvis cellen er inficeret af virus) på deres cellemembraner, hvilket fører til genkendelse af den virusinficerede celle af CD8 ⁺ T-celler. Derfor kan viruset ikke skjule sig væk fra immunforsvaret, og mennesket overvinder den virale infektion.

Fig. 11.3A og B: (A) Skematisk diagram for samling af IVIHC klasse I polypeptidkæder og viralt peptid og ekspression af MHC klasse I-viruspeptidkompleks på overflademembranen af ​​antigenpræsenterende celle.

Det virale genom i den virusinficerede værtscelle transskriberes og translateres til viruspolypeptid. Proteasomet nedbryder det virale polypeptid til korte virale peptider. TAP transporterer de korte virale peptider ind i det grove endoplasmatiske retikulum (RER). Inden for RER binder viruspeptidet til MHC klasse I molekylet til dannelse af MHC klasse I-viral peptidkompleks. Komplekset forlader RER og når Golgi. Fra Golgi udgår komplekset som en eksocytisk vesikel.

Membranen af ​​den eksocytiske vesikel fusionerer med cellemembranen af ​​virusinficeret værtscelle, hvilket resulterer i ekspressionen af ​​komplekset til det ydre aspekt af cellen, hvor det kan genkendes af CD8 ⁺ T-celle og (8) Skematisk diagram af samling af MHC klasse I-viralt peptidkompleks i RER.

Inden for RER associeres calnexin med MHC klasse la kæden. Pg mikroglobulin associerer med klasse la-kæde, og calnexin frigives fra a-kæden. Calreticulin og tapasin forbinder med klasse la og Pg kæder. Det virale peptid, der kommer ind i RER binder til MHC klasse I molekylet. Derefter dissocieres calreticulin og tapasin fra klasse I-molekylet

Hver celle har et stort potentiale til at præsentere et antal antigenpeptider afledt af en hvilken som helst virus, som har inficeret cellen. Dette øger chancen for, at den inficerede celle genkendes og dræbes af forskellige cytotoksiske T-celler med forskellig antigenspecificitet.

Klasse II (endocytisk) vej:

I modsætning til vira er de fleste bakterier ekstracellulære (dvs. bakterierne lever og multiplicerer uden for værtscellen). Makrofager er de vigtigste fagocytiske celler. Makrofager opfanger bakterierne i det ydre miljø ved en proces kaldet endocytose (fagocytose og pinocytose). Endosomet indeholdende bakterierne smelter sammen med lysosomet. Lysosomer indeholder mere end 40 syreafhængige hydrolaser, herunder proteaser, nucleaser, glycosidaser, lipaser, phosphataser og phosphatidaser. De lysosomale enzymer spalter bakterieproteinerne i en række korte peptidfragmenter. Det korte bakterielle antigenpeptidfragment komplekseres til MHC klasse II molekyle og præsenteres for T-celle-receptoren af ​​CD4 + T-celle (figur 11.4).

Figur 11.4: Skematisk diagram af klasse II-vejen for antigenbehandling og antigenpræsentation.

Bakterier i det ekstracellulære miljø brydes af makrofag. Fagosom membranfusionerne med lysosomale membraner og enzymerne i lysosomer spalter bakterierne i korte peptidfragmenter. MHC klasse II molekylet binder med bakterielt peptid til dannelse af MHC klasse II-bakterielt peptidkompleks.

Komplekset udtrykkes på overfladen af ​​makrofagen og præsenteres for CD4 ⁺ T-celle. TCR'en af ​​CD4 ⁺ T-celle binder til MHC klasse II-bakterielt peptidkompleks på overfladen af ​​makrofagen. Som følge heraf aktiveres CD4 ⁺ T-cellen mod bakteriepeptidet i MHC klasse II-bakteriepeptidkomplekset

Sekventielle trin for binding af klasse II-molekyl med bakterielt antigenpeptid:

MHC klasse II molekyle består af to polypeptidkæder kaldet en kæde- og P-kæde (figur 11.1). Ligesom MHC klasse I molekyle syntetiseres MHC klasse II molekylet også på polysomer langs det grove endoplasmatiske retikulum (RER). Klassen n-molekylet er bestemt til at binde peptider afledt af cellens ekstracellulære miljø.

Derfor bør klasse II-molekylet ikke binde til endogene peptider (såsom virale peptider), som også indgår i RER. Binding af endogent peptid til klasse II-molekyle forhindres af en polypeptidkæde kaldet "invariant kæde". Den invariante kæde associerer med antigenbindingssporet i MHC klasse II molekylet og forhindrer binding af endogent peptid til klasse II molekyle. Den invariante kæde synes også at spille vigtige roller i foldningen af ​​a og P polypeptidkæder i klasse II molekyle og deres udgang fra RER til Golgi-komplekset (figur 11.5).

↓

Klasse Il-invariant kæde komplekset transporteres fra RER til Golgi kompleks og fra Golgi kompleks til tidlig endosom. Komplekset bevæger sig fra tidlig endosom til sent endosom. De proteolytiske enzymer i endosomer nedbryder den invariante kæde. Men et kort peptidfragment kaldet CLIP (klasse Il-associeret invariant kædepeptid) forbliver i peptidbindende spor i klasse II-molekyle.

↓

Fra det sene endosom når komplekset lysosomet, som indeholder bakterielle antigenpeptider. Inden for lysosomet fjernes CLIP-fragmentet, og bakterieantigenpeptidet binder til peptidsporet af klasse II-molekylet. Fjernelsen af ​​CLIP og indlæsning af antigenpeptid i klasse II-molekylet katalyseres af et andet protein kaldet HLA-DM-protein (kodet af HLA-DM-genet).

↓

Derefter flytter lysosomet indeholdende klasse Il-antigenpeptidkomplekset til cellemembranen. Lysosommembranen smelter sammen med cellemembranen, hvilket resulterer i visning af klasse Il-antigenpeptidkompleks mod det ydre aspekt af cellen.

↓

MHC klasse Il-antigenpeptidkomplekset på celleoverfladen præsenteres for hjælperen (CD4 ⁺ ) T-cellen.

Figur 11.5:

Skematisk diagram af sekventielle trin af binding af MHC klasse II molekyle med bakterielt antigenpeptid. MHC klasse II molekylet a og β kæder syntetiseres inden for RER. Antigenbindingssporet af klasse II-molekyle er optaget af en polypeptidkæde kaldet "invariant kæde".

Klasse II molekylet sammen med den invariant kæde transporteres til Golgi kompleks og derefter til tidlig endosom. I det sene endosom nedbrydes Invariant-kæden, men et lille peptid kaldet CLIP forbliver i peptidbindingssporet. Inden for lysosomet fjernes CLIP-fragmentet, og bakterieantigenpeptidet lægges i den antigenbindende rille for at danne MHC klasse II-bakteriepeptidkomplekset. Lysosomalmembranen smelter sammen med makrofagemembranen og udtrykker MHC klasse II-bakteriepeptidkomplekset til det eksterne aspekt af makrofagen, hvor det kan genkendes af CD4 ⁺ T-celle

Klasse II-vejen kaldes også den "eksogene pathway" for antigenbehandling, fordi den primært virker på proteiner, der er fanget uden for APC.

Inden for cellen rejser klasse I og klasse II molekyler i forskellige veje og komplekser til de antigeniske peptider i forskellige rum. Denne form for compartmentalisering hjælper klasse I- og klasse II-molekylerne til at erhverve antigenpeptider afledt af to forskellige kilder (dvs. intracellulære og ekstracellulære kilder). Klasse I molekyler binder til peptider (såsom virale peptider) syntetiseret i værtscellen, og bindingen forekommer i RER (tabel 11.2). På den anden side binder klasse II-molekylerne ikke til peptider syntetiseret i værtscellen. Klasse II-molekylerne binder til peptider afledt af det ekstracellulære miljø, og bindingen sker inden for lysosomer indeholdende de ekstracellulære peptider.

Man bør bemærke, at i fremmede antigenpeptider i klasse II-vej ikke syntetiseres inden for værtscellerne. (I modsætning hertil syntetiseres de fremmede antigenpeptider inden for værtscellerne i klasse I-vejen).

Ved behov er antigenforarbejdning og antigenpræsentation af en celle forbedret. For eksempel inducerer IFNγ ekspressionen af ​​både klasse I og klasse II molekyler på værtsceller, hvilket resulterer i øget antigenpræsentation til T-celler.

I modsætning hertil kan nogle mikrober nedregulere (dvs. formindske) ekspressionen af ​​MHC-molekylerne. På grund af nedreguleringen af ​​MHC-molekyleekspression reduceres antallet af antigenpeptidekspression også. Følgelig falder chancerne for ekspression af mikrobielle antigener også, og mikroben undgår at blive dræbt. (For eksempel Herpes simplex virus producerer nogle proteiner, der blokerer klasse I-vejen i en inficeret Herpes simplex virus-infektion).

Forskelle i immunresponserne induceret af dræbte / peptidvacciner og levende virale vacciner:

Dræbte / peptidvacciner opsluges af makrofager og behandles gennem klasse II-vejen (fordi de dræbte / peptidvacciner er opslugt fra uden for makrofagerne og de multiplicerer ikke inden for makrofagerne). Dette resulterer i præsentationen af ​​de dræbte / peptidvaccineantigener af makrofager gennem klasse II-vejen til CD4 ⁺ T-lymfocytter. Den dræbte / peptidvaccine binder også til overfladeimmunoglobuliner på B-celler og aktiverer B-cellerne.

De aktiverede B-celler får hjælp fra de aktiverede CD4 ⁺ T-celler og udskiller antistoffer mod det døde / peptidvaccineantigen. Derfor spiller antistoffer en vigtig rolle i beskyttelse mod mikrober, mod hvilke de dræbte / peptidvacciner blev givet. De dræbte / peptidvacciner inficerer ikke nogen celler og multiplicerer i værtscellen. Derfor er de dræbte / peptidvaccineantigener ikke præsenteret sammen med MHC klasse I-molekyler, og CD8 ⁺ T-cellereaktioner induceres ikke imod dem.

Mens levende virale vacciner inficerer værtsceller og multipliceres inde i værtscellerne. Følgelig præsenteres de virale antigener i forbindelse med MHC klasse I molekyler til cytotoksiske T-lymfocytter. Dette resulterer i udvikling af cytotoksiske immunresponser mod de virale antigener. Alligevel induceres antistoffer mod levende virale vacciner. (Nogle af de levende vira i vaccinen dør eller dræbes af immunmekanismen. De dræbte vira opsluges af makrofager og præsenteres i forbindelse med MHC klasse II molekyler til hjælper T-cellerne.

Følgelig induceres hjælper-T-celle-responser mod virusen. Nogle af de levende eller døde vira af vaccinen kan direkte binde til overfladeimmunoglobulin af B-celle og inducere et antistofrespons. Således dannes antistoffer også efter levende viral vaccination.) Men antistoffer går ikke ind i levende celler og angriber intracellulære vira. Derfor er cytotoksiske T-celle responser de vigtigste beskyttende responser induceret af levende virale vacciner. Antistoffer kan dog angribe viruset:

en. i intervallet mellem tidspunktet for indtræden af ​​virus i værten og dets indtræden i værtscellen og

b. i tidsintervallet mellem frigivelsen af ​​virus fra en inficeret celle og dens efterfølgende indtræden i en anden celle.

T-lymfocytaktivering:

Hjælper eller cytotoksiske T-lymfocytter aktiveres ved binding af deres T-celle-receptorer (TCR'er) til MHC-molekyle-antigenpeptidkomplekserne på APC'ernes overflader.

Det antigenpeptid, som er kompleksbundet til MHC-molekylet, har to forskellige interaktionssteder:

jeg. Antigenstedet, der interagerer med TCR, hedder en epitop.

ii. Det andet interaktionssted, der interagerer med MHC-molekylet, kaldes agretopen. TCR på T-celle er et kompleks af 8 transmembrane proteiner. Blandt dem binder a og β-kæderne til antigenpeptidet i MHC-antigenpeptidkomplekset. De øvrige 6 proteinkæder af TCR'en hedder CDS-kompleks.

Aktivering af T-celle har brug for to bindinger mellem TCR'et af T-celle og MHC-molekyle-antigenpeptidkomplekset på APC.

Hjælper T-celleaktivering:

Helper-T-celleaktivering kræver følgende to bindinger:

jeg. A og p-kæderne af TCR af hjælper T-celle binder til antigenpeptidet i MHC klasse Il-antigenpeptidkomplekset.

ii. CD4-molekylet på hjælper T-celle binder til p2-domænet af MHC klasse II-molekyle.

Ved disse to bindinger konverterer CD3-komplekset af TCR antigengenkendelse til transmembran-signaler. Signalerne aktiverer hjælper T-cellen.

Cytotoksisk T-celleaktivering:

Cytotoksisk T-celleaktivering kræver følgende to bindinger:

jeg. A og p-kæderne af TCR af cytotoksisk T-celle binder til antigenpeptidet i MHC klasse I-antigenpeptidkompleks på APC.

ii. CD8-molekylet af cytotoksisk T-celle binder til a- _3- domænet i MHC klasse I-molekylet.

Ved disse to bindinger sender CDS-komplekset af cytotoksisk T-celle signaler til den cytotoksiske T-celle, hvilket fører til aktiveringen af ​​cytotoksisk T-celle.

MHC Restriktion af T-celler:

Vi skal forstå betydningen af ​​"MHC-begrænsning af T-celler". "Klasse I MHC-begrænset T-celle" betyder, at T-cellen genkender antigen kun, når antigenet præsenteres sammen med MHC klasse I-molekyle. Derfor er CD8 ⁺ T-celler klasse I-begrænsede T-celler.

"Klasse II MHC-begrænset T-celle" betyder, at T-cellen kun genkender antigenet sammen med MHC klasse II-molekyle. Så CD4 ⁺ T-celler er klasse II-begrænsede T-celler.

Klasse I eller klasse II restriktionen er en vigtig faktor ved bestemmelse af typen af ​​immunrespons induceret af et bestemt antigen. Virale antigener er kompleksdannet til klasse I molekyler og præsenteret for CD8 ⁺ T-celler, som dræber virusinficerede værtsceller. Mens mange bakterielle antigener er kompleksbundet med klasse II-molekyler og genkendt af CD4 ⁺ T-hjælperceller, der fører til antistofrespons.

Human leukocytantigen HLa / kompleks:

I 1950'erne blev det opdaget, at mennesker, der havde flere blodtransfusioner og kvinder, som havde været gravid flere gange, havde nogle antistoffer i deres serum, som reagerede med leukocytter fra andre mennesker. Leukocytmembran-glycoproteinerne, der reagerede med disse antistoffer, blev betegnet humane leukocytantigener (HLA).

Nu er udtrykket HLA anvendt som et synonym for de humane major histocompatable complex (MHC) proteiner.

Gen i HLA-komplekset kode MHC-proteinerne. HLA-komplekset er hos mennesker i den korte arm af kromosom 6, ca. 15 centimorganer (rekombinant kortafstand) fra centromeren. HLA-komplekset strækker sig over ca. 4000 kb, og mere end 100 gener ligger inden for HLA-regionen.

I mus er MHC-generne til stede på kromosom 17, og det kaldes H-2-kompleks.

Den humane HLA-genkompleksregion er beskrevet at have to regioner, klasse I-region og klasse II-region (figur 11.6).

Klasse I gener:

HLA klasse I-genregionen er ved den telomeriske ende af HLA-komplekset. Der er mange gener i klasse I-regionen.

jeg. Der er tre klasse I-gener, der er kendt som HLA-A, HLA-B og HLA-C, og proteinerne, der er kodet af dem (henholdsvis HLA-A, HLA-B og HLA-C proteiner) kaldes MHC klasse I histokompatibilitetsproteiner .

ii. Gener for cytokinerne, tumornekrosefaktor a (TNFa) og tumornekrosefaktor P (TNPP) ligger tæt på HLA-B-locussen.

iii. Et andet gen kaldet HLA-G-gen er også inden for klasse I-regionen.

Klasse II gener:

HLA klasse II-genregionen har også mange gener.

jeg. Der er tre klass II-gener, kendt som HLA-DP, HLA-DQ og HLA-DR, og de proteiner, der er kodet af dem (henholdsvis HLA-DP, HLA-DQ og HLA-DR proteiner) kaldes MHC klasse II proteiner .

ii. Gen for 'transportør af antigenisk peptid-1' (TAP-1).

iii. Gene for 'transportør af antigenisk peptid-2' (TAP-2).

iv. Gene for 'protein med lav molekylvægt 2' (LMP2).

v. Gene for "protein med lav molekylvægt 7 '(LMP7).

vi. HLA-DM gen locus er også inden for klasse II regionen.

vii. Bortset fra disse gener er der andre gener, hvis funktioner er ukendte.

HLA-komplekset i ét individ har tre klasse I-loci (HLA-A, HLA-B og HLA-C) og tre klasse II-loci (HLA-DP, HLA-DQ og HLA-DR). Et individ har et par kromosomer, en fra faderen og en fra moderen. Hver enkelt person har derfor seks klasse I loci (to HLA-A, to HLA-B og to HLA-C loci) og seks klasse II loci (to HLA-DP, to HLA-DR og to HLA-DQ loci).

Polymorfisme er udtrykket anvendt på et gen locus, der bærer to eller flere alleler af forskellige befolkningsgrupper (I modsætning hertil bærer monomorphic gen locus den samme allel i alle befolkningsgrupper.) Der er mange alternative versioner af hvert MHC-gen, der giver proteiner med lidt forskellige sekvenser (dvs. der er flere forskellige alleler af hvert gen).

Antallet af anerkendte alleler af hvert locus (ifølge HLA Informatics Group of the Anthony Nolan Benmarg Trust) er:

HLA-A-124 alleler

HLA-B-258 alleler

HLA-DR-265 alleler

HLA-DQ-58 alleler

HLA-DP-99 alleler

Mangfoldighed af denne type kaldes allel polymorfisme. HLA-gener er i øvrigt det mest polymorfe genetiske system kendt. Næsten alle polymorfier blandt HLA-alleler involverer aminosyresekvenser placeret i og omkring antigenpeptidbindende spor af MHC-proteiner.

I et individ udtrykkes alle HLA-generne codominantly. Derfor er der seks klasse I proteiner (to HLA-A, to HLA-B og to HLA-C proteiner) og seks klasse II proteiner (to HLA-DP, to HLA-DQ og to HLA-DR proteiner) på overflade af celle.

Når begge kromosomer i en individuel kode det samme HLA-protein siges at være homozygot med hensyn til det bestemte HLA-gen (fx begge kromosomer kode HLA-A6). Hvis generne i to kromosomer i en individuel kode forskellige HLA-proteiner siges det at være heterozygot med hensyn til det bestemte HLA-gen (fx en kromosomkoder HLA-6 og andre kromosomkoder HLA-8).

TAP-1 og TAP-2 gener koder for proteiner involveret i endogen pathway of antigen processing.

Ikke klassiske MHC gener:

Proteinerne kodet af de ikke-klassiske gener er strukturelt ligner klasse I- eller klasse II-proteiner, men har forskellige roller i immunitet (fx HLA-G-protein kontrollerer immunrespons ved føtal-moder-grænsefladen).

HLA-genkomplekset har således mange tæt forbundne gener, hvoraf de fleste er involveret i antigenbehandling og -præsentation. Imidlertid har få andre gener (som gener for tumornekrosefaktor a og β-komplementfaktorer C2, C4, B og F) i denne region andre funktioner. Betydningen af ​​deres association med MHC-gener er ikke kendt.

Tredje vej af antigen Præsentation:

Normalt er proteiner / glycoproteiner i stand til at inducere erhvervede immunresponser. Protein / glycoproteinantigenerne præsenteres gennem MHC klasse I eller MHC klasse II-veje til T-cellerne, der fører til aktiveringen af ​​T-celler. Nylige data indikerer imidlertid den mulige eksistens af en tredje vej af antigenpræsentation.

Den tredje vej foreslås at præsentere antigene lipider og glycolipider af mykobakterier. CD1-familiemolekyler i APC'er antages at præsentere mycolsyre fra Mycobacterium tuberculosis og lipoarabinomannan af Mycobacterium leprae. Men den nøjagtige mekanisme og trin involveret i den tredje antigenpræsentationsvej er ikke kendt.

Klinisk relevans

MHC og sygdomsforening :

Talrige familie- og befolkningsundersøgelser har vist en sammenhæng mellem visse MHC-molekyler og nogle sygdomme. Tabel 11.3 viser nogle af de væsentligste foreninger mellem MHC og sygdomme. Som det ses i tabellen forekommer mange autoimmune sygdomme hyppigere blandt personer, der bærer bestemte MHC-molekyler. For eksempel har en person med HLA-B27-molekyle i den amerikanske kaukasiske befolkning 80 gange øget risiko for at udvikle en sygdom kaldet ankyloserende spondylitis sammenlignet med en person, der ikke har HLA-B27-molekyle.

Betydningen af ​​HLA og sygdomsforening er ikke kendt. Hvorvidt det bestemte HLA-molekyle er ansvarlig for sygdomsudviklingen eller det særlige HLA-molekyle, er blot en markør for et andet gen (som primært er ansvarlig for sygdommen), er ikke kendt.

MHC- og sygdomsforeningen er angivet som "relativ risiko". Det er et ulige forhold, der afspejler den relative frekvens af hver sygdom hos personer med en bestemt HLA-markør sammenlignet med sygdommens frekvens hos personer, der ikke bærer den markør.

Forekomsten af ​​en sygdom hos patienter med en given HLA-type sammenlignes med forekomsten af ​​sygdommen hos patienter uden denne HLA-type og udtrykt som relativ risiko. Relativ risiko beregnes ved at dividere hyppigheden af ​​HLA allelen i patientpopulationen ved hyppigheden af ​​HLA allelen i den givne generelle population.

Relativ risiko = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) i sygdomspopulation / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) i kontrolpopulation

Tabel 11.3: HLA- og autoimmun sygdomssammenslutning i kaukasoid:

En relativ risiko på 1 indebærer, at HLA allelen udtrykkes med samme frekvens i patientpopulationen såvel som kontrolpopulationen, og derfor giver HLA allelen ingen øget risiko for sygdommen. Men en højere relativ risikoværdi indebærer, at chancerne for association af sygdommen med denne HLA allel er mere; og derfor har en person med denne HLA allele større chance for at udvikle sygdommen. (For eksempel er den relative risiko for sygdommen kronisk aktiv hepatitis og HLA DR3 14. Det betyder, at et individ med HLA DR3 har 14 gange større chance for at udvikle kronisk aktiv hepahtis end dem, der mangler HLA DR3 i samme population.)

Kliniske anvendelser af HLA-typing:

1. HLA-typing af donor og modtager er en væsentlig procedure før transplantation af et organ. HLA-typing hjælper med identifikation af en donor, der har HLA-antigener svarende til modtagerens HLA-antigener.

2. Den kliniske værdi af HLA-typing til diagnose er begrænset til HLA B27 og ankyloserende spondylitis. Selv her skal man huske mulighederne for 10 procent falsk-positive og falsk-negative satser.

3. HLA-studier kan have værdi i genetisk rådgivning og tidlig anerkendelse af nogle sygdomme hos familier (fx idiopatisk hæmokromatose eller medfødt adrenal hyperplasi som følge af steroid 21-hydroxylase mangel).

4. På grund af den høje grad af polymorfisme af HLA-gener og deres produkter er HLA-typing et kraftfuldt værktøj til paternal typing og andre medicinske applikationer. (Blodgruppeantigener, HLA, serumproteiner, røde celle-enzymer og DNA-polymorfier af et individ er unikke og kan anvendes til at bestemme forældrenes skyld. Det er normalt muligt at udelukke en falsk anklaget person, men disse test kan ikke bevise, at en bestemt Manden er faderen til det pågældende barn).

5. Antropologiske undersøgelser: Fordi visse røde celle- og HLA-antigener er begrænset til specifikke geografiske områder, er analyse af frekvenserne af disse antigener af interesse for at studere oprindelsen og migrering af mennesker af forskellige racer. Antigener som HLA-B8 og HLA-Al er almindelige i kaukasiere af europæisk oprindelse, men fraværende i orienteringer.