Hvordan komplement aktivering forårsaget skade på værtscellerne?

Komplementaktivering er et vigtigt krav i nogle af de medfødte og erhvervede immunresponser mod mikrober, der kommer ind i værten. Komplementaktivering kan imidlertid også forårsage skade på værtsceller.

Beskadigelse af værten ved komplementaktivering:

jeg. Membranangrebskomplekset dannet under komplementaktivering kan lysere ikke kun mikroberne, men også de nærliggende værtsceller (og omtalt som uskyldig standerlys af værtsceller).

ii. Komplementfragmenterne fremstillet under komplementaktivering har mange funktioner under inflammatoriske reaktioner. Men overvældende inflammatoriske reaktioner har mange uønskede virkninger på værten.

Komplementaktivering bør derfor kontrolleres, således at kun mikrober lyseres, og værtscellerne spares fra virkningerne af komplementaktivering.

Forebyggelse af skade på værten ved komplementaktivering:

Aktivering af komplement forekommer ikke i et enkelt trin, men det forekommer som en række mange trin. Derfor kan kontrolmekanismerne virke ved forskellige trin af komplementaktivering. Interferens eller forebyggelse ved ethvert trin af komplementaktivering vil forhindre de yderligere trin i komplementaktivering.

Generelt er der to måder, hvorpå komplementaktivering styres:

1. Mange af komplementfragmenterne og komplekserne dannet under komplementaktivering er yderst labile og undergår spontan inaktivering, hvis de ikke vedhæftes til målcelleoverfladen.

jeg. C3-konverteraseaktiviteten af ​​C3bBb har en halveringstid på kun 5 minutter. (Binding af properdin til C3bBb forlænger imidlertid halveringstiden for C3-konverteraseaktiviteten i ca. 30 minutter.)

ii. C3b-fragmentet har en halveringstid på 30-60 minutter. Hvis C3b ikke komplekser med C4b2a eller ikke binder til en målcelleoverflade, reagerer C3b med vand for at danne en konformationelt ændret inaktiv art, C3 (H20).

iii. C5b-fragmentet er ekstremt labilt og inaktiveres inden for 2 minutter, hvis C5b ikke binder til C6.

2. Der er nogle proteiner kaldet komplementregulerende proteiner. Disse regulatoriske proteiner inaktiverer komplementfragmenterne, således at virkningerne af komplementfragmenterne forhindres (tabel 10.4). Nogle komplementære regulerende molekyler er i blod og nogle forekommer som celleoverflademolekyler.

Regulering på niveauet for indvielse af Classic Complement Activation:

C1-hæmmere:

C1-hæmmer (C1INH) er et glycoprotein. ClINH binder til C1r og C1s og dissocierer dem fra C1-kompleks, hvilket resulterer i forebyggelse af klassisk vej for komplementaktivering. (C1INH virker også som en inhibitor af aktiveret Hageman-faktor og alle enzymsystemerne aktiveret af Hageman-faktor-fragmenterne.

C1INH regulerer således enzymer dannet under aktivering af kin-genererende system, koagulationssystem, fibrinolytisk system og den klassiske komplementaktiveringsvej.) Mangel på C1INH forekommer i en tilstand kaldet arvelig angioødem.

Forordning på C3 Convertase:

I alle de tre komplementaktiveringsveje er reaktionerne katalyseret af C3-konverteraseenzymer hovedhændelserne. C3-konverteraseenzymerne forstærker komplementaktiveringen ved at generere hundredvis af C3b-molekyler.

Men de nyligt dannede C3b-molekyler kan beskadige værtscellerne ved hjælp af en hvilken som helst af følgende mekanismer:

jeg. C3b-molekyler kan binde til værtscellemembranen, og den efterfølgende fortsættelse af komplementaktivering fører til poreformationerne på værtscellen ved hjælp af MAC'er.

ii. C3b kan binde til nærliggende værtscellemembran. Den opsoniske aktivitet af C3b kan føre til engulfering af værtscelle med fagocytter.

Derfor er kontrol af komplementaktiveringen på C3-konverterasniveauet afgørende for værten.

Følgende mekanismer beskytter værtscellerne fra de uheldige skadelige virkninger af C3b:

iii. C3b undergår hurtig, spontan hydrolyse. Hvis C3b-molekylerne ikke binder til cellemembraner inden for kort tid efter dets dannelse, går C3b's aktivitet tabt.

iv. Værtscellemembranen har mange proteiner kaldet C3-konverterase regulatoriske proteiner. De regulerer C3-konverteringsaktiviteten. Hos mennesker er alle C3-konverteras regulatoriske proteiner kodet af gener på et enkelt sted i kromosom 1 og kaldes regulatorer for komplementaktiverings-genklyngen (RCA) -genklyngen.

Klassiske og lectinveje:

Tre nedenfor nævnte RCA-proteiner forhindrer montering af C4b2a (C3-konverteren af ​​klassisk vej).

jeg. C4b-bindende protein

ii. Komplementreceptor type l (CR1)

iii. Membran-cofaktorprotein (MCP)

Disse tre proteiner har en lignende funktion. C4b-bindende protein eller CR1 eller MCP binder til C4b og forhindrer associationen af ​​C2a med C4b. C4b bundet til et hvilket som helst af disse tre proteiner påvirkes af et andet regulerende protein kaldet faktor I. Faktor I spalter C4b i C4c og C4d (Figur 10.8). Følgelig er C3 ikke handlet, og yderligere komplement aktiveringstrin forhindres.

Alternativ vej:

C3bBb er C3-konverteren af ​​den alternative vej. Forebyggelse af montering af C3b med faktor B vil forhindre dannelsen af ​​C3bBb at tørre de efterfølgende komplementaktiveringsstrin.

De følgende tre komplementregulerende proteiner forhindrer associationen af ​​C3b med faktor B:

jeg. Komplementreceptortype 1 (CRI)

ii. Membran-cofaktorprotein (MCP)

iii. Faktor H

CRI eller MCP eller faktor H binder til C3b og forhindrer associering af C3b med faktor B. Endvidere spalter en anden komponent kaldet faktor I C3b'et til CR1 eller MCP eller faktor H. Faktor I spalter C3b'en i iC3b og C3f. Faktor I spalter yderligere iC3b i C3c og C3dg (Figur 10.8).

Regulering på niveauet af C3 Convertase:

Nogle RCA-proteiner kan virke på samlet C3-konvertase og dissociere konverteraseaktiviteten. C2a fra C4b2a (C3-konverterase af klassisk vej) og Bb fra C3bBb (C3-konverterase af alternativ vej) dissocieres af nogle RCA-proteiner. Efter dissociation af C3-konvertase forekommer der ikke efterfølgende komplementaktiveringstrin. Decay-aktiverende faktor (DAF) er et glycoprotein på membranen. DAF dissocierer C3-convertase og forhindrer værtscellebeskadigelse.

Fig. 10.8A og B: Regulering af komplementaktivering med faktor I.

(A) Klassisk vej for komplementaktivering: Faktor I spalter C4b til C4c og C4d og (B) Alternativ vej for komplementaktivering: Faktor I spalter C3b i iC3b og C3f. Spaltning af C4b eller C3b blokerer de yderligere trin i komplementaktiveringsglycoproteinet på cellemembranen. DAF dissocierer C3-convertase og forhindrer værtscellebeskadigelse.

Regulering på niveau af membran angreb kompleks:

Komplementaktivering mod mikrober fører til dannelsen af ​​membranangrebskomplekser. Bortset fra mikrober kan membranangrebskomplekserne også binde til nærliggende værtscelleoverflader og føre til værtscellelysis (omtalt som uskyldig standerlys af værtsceller). Værtscellerne har imidlertid nogle mekanismer, hvorved de beskytter sig mod sådanne uhensigtsmæssige virkninger af membranangrebskomplekser.

jeg. Vitronectin (eller S-protein) i blod interagerer med cellemembranbindingsstedet for C5b67-komplekset og forhindrer således indsættelsen af ​​komplekset i cellemembranen. Følgelig er cellelysning forhindret.

ii. Homolog restriktionsfaktor: Homolog restriktionsfaktor (HRF) er et protein til stede på cellemembranen. HRF kan binde til C5b67 og forhindre dannelse og indsættelse af membranangrebskompleks i cellemembranen. Følgelig er cellelysning forhindret. Men denne type forebyggelse forekommer kun, hvis målcellen og komplementkomponenterne er fra samme art. Hvis komplementkomponenterne og målcellen er forskellige (som set in vitro forsøgsbetingelser), forhindres dannelse af membranangrebskompleks ikke. Derfor kaldes faktoren homologe restriktionsfaktorer.

iii. Membraninhibitor af reaktiv lysis (CD59) er et andet cellemembranprotein. CD59 har en handling svarende til den af ​​HRF. CD59 viser også homolog restriktion.