B-lymfocytter: Aktivering, hukommelse, hæmning og andre detaljer (med diagrammer)

B lymfocytter:

B lymfocyt afledt sit navn fra dets modningssted, bursa af Fabricious, i fuglene.

B-lymfocytter fremstilles fra de hæmatopoietiske stamceller i voksenens knoglemarv. De modne B-lymfocytter, der frigives i omsætning fra knoglemarven, ligger i en hvilende eller jomfru tilstand. Hvile B-lymfocytter udskiller ikke antistoffer. I stedet udtrykker hvilende B-celler overfladeimmunoglobulin (sig) på deres membran.

B celleudvikling:

Det anslås at der produceres 5 x B celler / dag i knoglemarven. Imidlertid frigøres kun 10 procent af disse B-celler i cirkulationen. De resterende 90 procent B-celler producerede hver dag dør inden for knoglemarven. Under deres udvikling i knoglemarven dræbes enormt antal udviklende B-celler ved en proces, der er kendt som negativ selektion af B-celler. De udviklende B-celler, der er i stand til at reagere med selvantigener, dræbes i knoglemarven.

Humoral immunrespons:

Der er to arme af erhvervet immunitet kaldet humoral immunitet og celle-medieret immunitet. B-celler er involveret i den humorale immunitet. Ved antigenbinding aktiveres B-cellen. Den aktiverede B-celle skilles gentagne gange for at producere plasmaceller og hukommelse B-celler. Plasmaceller udskiller antistoffer, og antistoffer er de vigtige molekyler af det humorale immunrespons.

Fig. 8.1: B-celleaktivering.

En hvilende B-celle aktiveres ved binding af dens overfladeimmunoglobulin s (slg) med antigen. Aktiveret B-celle skilles gentagne gange. Nogle af dattercellerne bliver effektor (plasma) celler og andre bliver hukommelse B-celler. Plasmacellen udskiller antistoffer.

Plasma cellen har kort levetid og dør om få dage. Hukommelsen B-celler er i hviletilstand, og de forbliver i værten i mange måneder til år. Når hukommelsen B-cellen sker med at kontakte det tilsvarende antigen (hvilket inducerede produktionen af ​​hukommelse B-celler fra en aktiveret B-celle), bliver hukommelsen B-cellen aktiveret. Den aktiverede B-celle deler mange gange for at producere effektor- (plasma) celler og hukommelse B-celler

B-lymfocytaktivering:

De modne B-lymfocytter, der frigives fra knoglemarv, er i hvilende tilstand, og de udskiller ikke antistoffer. Den hvilende B-celle, som ikke kontakter antigenet dør inden for få dage. Mens en hvilende B-celle, som binder til antigenet via B-celleoverfladen immunoglobulin (sig), aktiveres. Den aktiverede B-celle deler og producerer plasmaceller og hukommelses B-celler.

Aktivering af B-celle kræver to signaler og cytokiner fra TH _- celle:

jeg. Det første signal tilvejebringes ved binding af antigen til overfladeimmunoglobulins [sIgs; også kaldet membranimmunoglobulin (migs)] på B-celleoverflade.

ii. Cell-til-cellekontakt mellem B-celle og TH _- celle tilvejebringer det andet signal, der kræves for B-celleaktivering.

Binding af antigen til overfladeimmunoglobulinets tilvejebringer det første signal og initierer B-celleaktivering. Antigen binder sig til S-celler på B-celle og krydser forbindelserne.

↓

Sig-antigen-komplekset internaliseres i B-cellen ved endocytose (betegnet receptor-medieret eller immunoglobulin-medieret endocytose).

Figur 8.2: T Helpercelle og B-celleaktivering.

Sigene på en hvilende B-celle binder til antigenet, og antigenet internaliseres. De lysosomale enzymer spalter antigenet i små peptider og komplekser dem til MHC klasse II antigenet. MHC klasse ll-antlgen peptidkomplekset udtrykkes på overfladen af ​​B-celle.

Følgende bindinger forekommer mellem molekylerne på B-celle og T-celle:

1. T-celle-receptoren (TCR) af hjælper T-celle binder til MHC klasse II-antigenpeptidkomplekset på B-cellen.

2. Bindingen mellem CD40L-molekyler (på T-celle) med CD40 (på B-celle) leverer det andet signal til B-celleaktivering.

3. CD28-molekylet (på T-celle) interagerer med B7 (på B-celle) og tilvejebringer det nødvendige stimulerende signal til B-celle. Desuden binder cytokinerne udskilt af T-celle til B-cellecytokinreceptorer på B-celle og hjælper med B-celleaktivering

Det internaliserede antigen behandles til antigenpeptider gennem den endocytiske vej. De lysosomale enzymer af B-cellen spalter antigenet i korte antigenpeptider.

↓

Det korte antigenpeptid er kompleksdannet til MHC klasse II molekyle. MHC klasse Il-antigenpeptidkomplekset transporteres til B-celleoverfladen og udtrykkes på overfladen af ​​B-celle.

↓

MHC klasse II antigenpeptidkomplekset på B-celle præsenteres for TH _- cellen. Det tager normalt ca. 30-60 minutter for B-cellen at behandle og præsentere antigenet til TH _- cellen. (Antigenbinding til sIgs på B-celle inducerer også B-cellen til at udtrykke et stort antal klasse II-molekyler og B7-molekyler på B-celleoverfladen. Induktion af MHC klasse II-molekylekspression hjælper i bedre præsentation af MHC klasse Il-antigenpeptidkompleks til T _H celle.)

↓

T-celle-receptoren (TCR) af TH _- celle binder til MHC klasse Il-antigenkomplekset på B-celle og danner et TB-konjugat.

↓

Det andet signal til B-celleaktivering tilvejebringes ved direkte kontakt mellem nogle molekyler på TH _- celle og B-celle. Samspillet mellem CD40-molekyler på B-celle og CD40L (CD40-ligand) på TH _- cellen leverer det andet signal, der er nødvendigt for B-celleaktivering. Generelt virker antigenbindende til overfladeimmunoglobulin og CD40L-stimulering synergistisk for at udløse B-celleaktivering.

↓

B7-molekyler (på B-celle) interagerer også med CD28-molekyler (på TH _- celle). Denne celle-til-celle interaktion tilvejebringer et stimulerende signal, der kræves af _TH cellen til T-celleaktivering. Den aktiverede TH _- celle udskiller igen mange cytokiner, såsom IL-2, IL-4, IL-5 og andre.

↓

Den aktiverede B-celle udtrykker overfladereceptorer for forskellige cytokiner, såsom IL-2, IL-4, IL-5 og andre. Cytokinerne udskilt af TH _- celle binder til deres respektive receptorer på B-celle og hjælper med yderligere proliferation og differentiering af B-celle.

↓

Den aktiverede B-celle deler mange gange. Nogle af dattercellerne bliver plasmaceller, og andre bliver hukommelse B-celler.

Bortset fra sIgs spiller nogle andre molekyler på B-celleoverflade også vigtige roller i B-celleaktivering. De er Ig-a / Ig-P-kæder, B-celle-co-receptor-kompleks og CD22-molekyler på B-celleoverfladen.

B-cellereceptor og B-celleaktivering:

Hver sig på B-celle er forbundet med to signal-transducerende Ig-a / Igβ heterodimere polypeptider til dannelse af B-celle receptor (BCR). Ig-a og Ig-P polypeptidkæderne har lange cytoplasmatiske haler. De cytoplasmatiske haler af både Ig-a og Ig-β-kæder indeholder 18-restmotivet betegnet det immunreceptor-tyrosinbaserede aktiveringsmotiv (ITAM).

Antigenbindingen og tværbindingen af ​​sigter tilvejebringer den oprindelige stimulus til B-celleaktivering. Stimuleringen frembragt ved tværbinding af sIgs transduceres i B-cellen ved hjælp af cytoplasmatiske haler af Ig-a / Ig-β. B-celleaktiveringssignalet medieres af proteintyrosinkinaser (PTK'er). Signaltransduktionsprocesserne fører til dannelsen af ​​aktive transkriptionsfaktorer. Transkriptionsfaktorerne stimulerer transkriptionen af ​​specifikke gener i kernen af ​​B-celle.

Fig. 8.3: B-celle receptor.

(A) Overfladeimmunoglobulinet (sIg) og to signal-transducerende Ig-a / Ig-P-polypeptidkæder danner B-celle-receptoren på B-cellemembranen. Ig-a / Ig-β-kæderne har lange cytoplasmatiske haler. De cytoplasmatiske haler indeholder 18-restmotivet kaldet det immunreceptor tyrosinbaserede aktiveringsmotiv (ITAM). (B) Initiering af B-celleaktivering. Antigenet binder og krydser de tilstødende sIgs på B-celle. Antigenbindingen med sIgs tilvejebringer det oprindelige signal for B-celleaktivering. Ved krydsbinding af sigene interagerer ITAM'erne med mange medlemmer af Src-familien af ​​tyrosinkinaser (Fyn, BIk og Lck) og aktiverer kinaserne

B-celleceptor-kompleks og B-celleaktivering:

B-celle-coreceptorkomplekset består af tre proteinkæder betegnet CD19, CR2 (CD21) og CD81 (TAPA-1) (figur 8.4). CD19 har en lang cytoplasmatisk hale og tre ekstracellulære Ig-foldede domæner. CR2 (komplementreceptor 2) virker som en receptor for C3d, en nedbrydningsprodukt dannet under komplementaktivering. CD81 er en membranspærrende polypeptidkæde.

Figur 8.4: B-celle-coreceptor.

Tre B-celle membranpolypeptidkæder udgør sammen B-celle-coreceptoren. GDI 9 har en lang cytoplasmatisk hale og tre ekstracellulære Ig-foldede domæner. CR2 (komplementreceptor) har en kort cytoplasmatisk hale. Ekstracellulær del af CR2 virker som en receptor for komplementfragment C3d. CD81 er en membran-spænderende polypeptidkæde

Antistoffer dannet mod et antigen binder til det specifikke antigen.

↓

Binding af antistof med antigen aktiverer den klassiske komplementvej og fører til deponering af C3d på antigenet.

↓

Når antigenet i antigen-antistofkomplekset binder til sagen fra en B-celle binder det tilstødende CR2-molekyle (på B-celle) til C3d på antigenet (CR2 virker som en receptor for C3d). Sli og B-celle-co-receptor broderes således til hinanden gennem antigen-antistofkomplekset (figur 8.5).

↓

Tværbindingen af ​​sIgs med co-receptor gør det muligt for CD19-kæden (af B-celle-co-receptoren) at interagere med Ig-a / Ig-β-kæder af B-celle-receptor. Co-receptorkomplekset tjener til at amplificere de aktiverende signaler transmitteret via BCR.

CD22 og negativt signal til B-celleaktivering:

B-cellerne udtrykker også et molekyle kaldet CD22 på deres overflade. CD22 er konstitutivt forbundet med B-celle-receptorer i hvilende B-celler. CD22 leverer et negativt signal, der gør B-cellerne sværere at aktivere.

Figur 8.5: B-cellereceptor og co-receptor under B-celleaktivering .

Antigenet binder og krydser forbindelserne. ITAM'erne af Ig-a / Ig-P interagerer med medlemmer af Src-familien af ​​tyrosinkinaser og aktiverer kinaser. CR2-kæden af ​​B-celle-co-receptor-komplekset virker som en receptor for C3d og binder til C3d på overfladen af ​​antigen. Binding af CR2 med C3d fører til phosphorylering af CD19. Src-familien af ​​tyrosinkinase Lyn binder til phosphoryleret CD19. Co-receptorkomplekset amplificerer de aktiverende signaler transmitteret via B-celle-receptor

Plasma celler og antistoffer:

Når B-cellen er aktiveret, skilles den aktiverede B-celle flere gange. Nogle af de opdelte celler bliver plasmaceller, mens andre bliver hukommelse B-celler. Plasma celler udskiller antistoffer. Plasma celler er sfæriske eller elliptiske. Cytoplasmaet er rigeligt, og det kan have en granulær karakter. Kernen er lille i forhold til cellernes størrelse. Kernen er ekscentrisk placeret og indeholder tætte kromatinmasser, der ofte arrangeres på en hjulespekket måde. Plasma celler replikerer ikke.

De lever kun i få dage, og senere dør de af en proces kaldet programmeret celledød. En plasmacelle kan udskille tusinder af antistofmolekyler pr. Minut. De oprindelige antistoffer udskilt af plasmaceller som svar på antigen tilhører altid IgM-klassen. Sædvanligvis svækkes de humoral responser efter nedsættelse af antigenisk udfordring, fordi antistoffet, der producerer plasmaceller, ikke lever lang.

Antistoffet, der udskilles af plasmacellen, er et "Y" -formet firekædet polypeptidmolekyle. Fab-regionen af ​​antistof binder til dets specifikke antigen. Antistoffet fra en plasmacelle binder kun til antigenet, der er ansvarligt for dets produktion (ved at aktivere en B-celle og følgelig føre til udviklingen af ​​plasmacelle). Antistoffet er specifikt for et bestemt antigen, fordi antistoffet ikke binder til andre antigener.

Også antistoffet siges at være et bi-funktionelt molekyle. Den primære funktion af antistof er at binde til dets specifikke antigen gennem dets Fab-regioner. Binding af antistof til antigenet fører til funktionen af ​​Fc-regionen af ​​antistof (og funktionerne medieret af Fc-regionen siges at være sekundære funktioner).

Hukommelse B lymfocytter:

Ved aktivering af B-celle skilles den aktiverede B-celle til dannelse af to grupper af celler kaldet plasmaceller og hukommelse B-celler. Hukommelsen B-celler udskiller ikke antistoffer straks. De forbliver i hvilende tilstand i mange måneder til år. Faktisk er lymfeknuderne i en voksen pakket med hukommelse B-celler. Hukommelsen B-celler i lymfeknuderne venter på kontakten med deres specifikke antigener.

Ved kontakt med det specifikke antigen bliver hukommelsen B-cellen aktiveret. Den aktiverede hukommelse B-celle deler og producerer plasmaceller og hukommelses B-celler (figur 8.1). Plasmacellerne producerer antistoffer til øjeblikkelig fjernelse af antigen, mens hukommelsen B-celler migrerer til lymfeknuder og venter på fremtidig kontakt med antigen.

Naive B-celler udtrykker kun sIgM og sIgD på deres celleoverflade. Men hukommelse B-celler udtrykker sIgM / sIgG / sIgA / sIgE / sIgD på deres membraner (tabel 8.1).

Inhibering af B-celleaktivering:

Når først infektionsmidlet er fjernet, er der ingen yderligere nødvendighed for værten at producere antistoffer.

jeg. Plasma celler dør kort, da de kun har en levetid på kun få dage. Når plasmacellerne dør, stoppes yderligere produktion af antistoffer.

ii. Det ser ud til, at der er en negativ feedbackmekanisme, der regulerer antistofproduktion. Generering af nye plasmaceller interfereres ved inhibering af ny B-celleaktivering. Inhiberingen af ​​B-celleaktivering medieres sandsynligvis ved binding af antigen-antistof (især IgG-type) komplekser til B-cellen.

Tabel 8.1: Sammenligning af hvilende B-celle og hukommelse B-celle:

Fc-regionen af ​​antistof kombinerer med Fc-receptor på B-celleoverflade, mens antigenet (i et antigen-antistofkompleks) kombinerer med sigter (figur 8.6).

↓

Den samtidige binding af antigen-antistofkompleks til Fc-receptoren og overfladeimmunoglobulin på B-celle kan interferere med signalmekanismen inde i B-cellen. En sådan interferens kan resultere i undertrykkelsen af ​​B-celleaktivering.

↓

Følgelig forekommer der ikke nye plasmaceller produktion og antistofsekretion.

iii. Antistofmolekylerne er proteiner, og de nedbrydes over en periode. Da antistofferne i kredsløbet nedbrydes, formindsker niveauet af antistoffer fremkaldt mod et antigen.

Figur 8.6: Inhibering af B-celleaktivering.

B-celleaktivering hæmmes sandsynligvis ved binding af antigen-antistofkompleks til sig- og Fc-receptoren til stede på B-cellemembranen. Det antistofbundne antigen binder til slg'et, og Fc-regionen af ​​antistof binder til Fc-receptoren. Disse bindinger forstyrrer signaleringsmekanismerne inde i B-cellen

Heavy Chain Class Switch:

IgM er altid den første antistofklasse produceret af en plasmacelle under primært immunrespons mod antigen. Men da B-celleklonen prolifererer, forekommer datterceller, der er i stand til at producere andre klasser af immunoglobuliner (såsom IgG eller IgA eller IgE eller IgD). Dette fænomen kaldes klasse skifte eller isotype skifte. Klasseskiftningen sker ved omlægning af gener kodende for den konstante region af immunoglobulin.

Men der er ingen ændring i genet kodende for variabel region. Derfor vil enhver klasse af immunoglobulin fra en bestemt B-celleklon have samme antigenspecificitet, dvs. de vil kombinere med det samme antigen. Valget af en omskifter til en ny immunoglobulinklasse (IgG / IgA / IgE / IgD) påvirkes af mange faktorer, som det væv, hvor B-celleaktivering og proliferation opstår, samt virkningen af ​​nogle cytokiner på B-celler.

jeg. Mikromiljøet i Peyers tarmsøjler favoriserer skiftet til IgA-klassen.

ii. IFNγ fremmer klasseomskiftning til IgG1.

iii. IL-4 fremmer klasseskift til IgE.

Primær og sekundær immunrespons:

Immunresponserne induceret ved tidspunktet for første indtrængning af antigen i værten kaldes primære immunresponser. Immunresponserne induceret under den anden og efterfølgende indtræden af ​​lignende antigener ind i værten kaldes sekundære immunresponser.

Primær immunrespons:

Det primære immunrespons på et antigen beskrives i fire faser.

1. Lag (latent) fase:

Lagfase er intervallet mellem indtastningstiderne for antigenet til tidspunktet for påvisning af antistoffer mod antigenet i blod. I mennesket er lagfasen omkring en uge. Under lagfasen behandles antigenet og præsenteres for T-cellerne; B-cellerne aktiveres, og plasmacellerne begynder at udskille antistoffer.

2. Eksponentiel fase:

Eksponentiel fase er den periode, hvor niveauet af antistoffer hurtigt stiger. Denne periode afspejler den store mængde antistoffer udskilt af enorme antal plasmaceller.

3. Steady-state (plateau) fase:

Under plateaufasen forbliver antistofniveauet på et konstant niveau over en lang periode. Sekretionen af ​​antistoffer og nedbrydning af antistoffer opstår omtrent lige store mængder; og derfor forbliver antistoffniveauet i en stabil tilstand.

4. faldende fase:

Under faldende fase falder antistoffernes niveau langsomt. Efter fjernelse af antigen produceres ikke nye plasmaceller; de allerede dannede plasmaceller dør hurtigt inden for få dage efter deres produktion; og derfor udskilles ikke nye antistoffer. Nedbrydningen af ​​de allerede udskillede antistofmolekyler fører til et fald i antistoffniveauet.

Lagfasen varierer mellem forskellige antigener, og perioden afhænger af mange faktorer. Afhængig af antigenets vedholdenhed kan perioden for primær respons gå tabt i forskellige perioder, lige fra få dage til flere uger.

Sekundært immunrespons:

I modsætning til det primære immunrespons nås topkoncentrationen af ​​antistoffer i 2-5 dage under sekundær immunrespons (tabel 8.2). Dette skyldes det større antal, hastighed og intensitet af hukommelse B celleaktivitet under sekundær immunrespons. Hukommelsen B-cellerne reagerer hurtigere på antigenet end naive B-celler. Antallet af naive B-celler, der er tilgængelige for et primært immunrespons til et antigen, er få.

Efter et primært immunrespons er antallet af hukommelses B-celler, der er tilgængelige for at reagere på antigenet, talrige. Antallet af hukommelses B-celler aktiveret under et sekundært svar er mere end antallet af B-celler, der aktiveres under primærresponsen. Følgelig er antistofniveauet under sekundært respons 100-1000 gange højere end det i primære respons.

Den første klasse af antistof produceret mod et antigen under et primært respons (ved plasmacellerne afledt af aktiverede naive B-celler) er altid IgM. Derefter produceres andre klasser / klasser af antistoffer mod antigenet. De fleste af plasmacellerne under sekundært immunrespons udskiller IgG-, IgA- eller IgE-antistoffer. Endnu udskiller få plasmaceller også IgM-antistoffer under sekundær immunrespons.

Sekvensen af ​​hændelser fra antigenindtrængen i værten til tidspunktet for maksimal antistofsekretion i en primær (for eksempel ved første gangs indtræden af ​​antigen) kræver immunreaktion mere tid (ca. 5 til 10 dage) i forhold til den nødvendige tid til sekundær respons.

Årsagen til denne længere periode for at opnå maksimal antistofkoncentration under et primært svar skyldes den tid, der er nødvendig for de følgende hændelser:

en. Antigenspecifikke T-celler og B-celler er få på tidspunktet for første indtræden af ​​antigenet i værten. Den indledende binding af antigen med specifikke T-celler og B-celler kan tage mere tid.

b. Antigenet skal behandles og præsenteres for antigenspecifikke TH _- celler.

c. De aktiverede T _H- celler skal multiplicere og kontakte antigenspecifikke B-celler.

d. Derefter skal de aktiverede B-celler proliferere og producere plasmaceller for at udskille antistoffer.

B-celleaktivering af T-uafhængig antigen:

Generelt er antigenkontakt med overfladeimmunoglobulin af B-celle alene utilstrækkelig til at aktivere B-cellen. Bortset fra antigenkontakt kræver B-cellen også hjælp fra den nærliggende antigen-specifikke hjælper (CD4 ⁺ ) T-celle. Sådanne antigener, som kræver T-cellehjælp til aktivering af B-cellerne, kaldes T-afhængige antigener

Der er dog nogle antigener, som kan aktivere B-cellerne uden hjælp fra hjælper-T-celler. Sådanne antigener kaldes T-uafhængige antigener. Der er to typer T-uafhængige antigener (TI-1 og TI-2 antigener).

TI-1-antigener ved høje koncentrationer inducerer aktivering af antigenspecifikke såvel som antigen-uspecifikke B-celler. Da mange B-celler aktiveres, kaldes disse antigener polyklonale B-celleaktivatorer (fx lipopolysaccharid af gram-negative bakteriecellevægge).

Disse antigener stimulerer også makrofager til at producere IL-1 og TNFa, som forøger immunresponser. På den anden side har TI-2 antigener ikke polyklonal aktivitet, heller ikke aktiverer de makrofager (fx polysaccharider af bakteriecellevægge).